Тезисы VIII Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 20–21 сентября 2023 г., клиника «Биоконтроль»
ВRAF-мутации и их роль в онкологических заболеваниях собак и кошек
Дмитрий Владимирович Трофимцов
онколог, хирург клиники «ГудВет», г. Москва
Онкоген BRAF кодирует молекулу, участвующую в передаче пролиферативного сигнала с мембранных тирозинкиназных рецепторов к ядру. Семейство киназ RAF представлено несколькими генами — ARAF, BRAF и CRAF. В нормальных тканях доминирующая роль в передаче сигналов принадлежит, по-видимому, CRAF. Тем не менее, активирующие мутации в опухолях поражают преимущественно BRAF; в этом случае именно BRAF становится главенствующим звеном соответствующего сигнального каскада, оттесняя CRAF на второй план. Изменения последовательности BRAF как правило затрагивают 600-й кодон и встречаются примерно в 50% меланом у людей, в заметной доле случаев папиллярных опухолей щитовидной железы, а также в небольшом проценте новообразований толстой кишки, лёгкого и т.д. В то время как нормальный BRAF активируется только при поступлении сигнала от расположенного выше белка семейства RAS, повреждения гена BRAF приводят к автономной активации этой серин-треониновой киназы. В результате BRAF безостановочно передаёт стимулы к киназам MEK и ERK, которые играют ключевую роль в запуске процессов клеточного деления. Генетические повреждения BRAF стали вызывать огромный интерес в гуманной онкологии в связи с появлением специфических ингибиторов мутированной изоформы упомянутого белка (PLX4032, GSK2118436). Наиболее изученным агентом этого класса является препарат вемурафениб (vemurafenib, PLX4032, Zelboraf). Терапевтическое использование данной молекулы приводит к уменьшению размеров меланомных очагов практически у всех пациентов, опухоль которых содержит мутацию, и сопровождается заметным увеличением времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости. Столь выраженная клиническая эффективность Зелборафа в отношении практически некурабельной категории опухолей привела к его быстрой регистрации в США. Необходимость отбора пациентов на лечение селективными ингибиторами мутированного BRAF Вся совокупность предклинических и клинических данных указывает на то, что эффект селективных ингибиторов мутированной киназы BRAF ограничивается только теми пациентами, опухоль которых содержит мутацию. Более того, воздействие этих же молекул на клетки с интактным BRAF сопровождается парадоксальной активацией каскада RAS-RAF-MEK-ERK; биохимические причины подобного феномена являются предметом интенсивных исследований. Именно с таким неожиданным эффектом связывают наиболее необычный побочный эффект вемурафениба — появление плоскоклеточных карцином и, в редких случаях, меланома-подобных образований. Предполагается, что ошибочное назначение ингибиторов мутантного BRAF пациентам с нормальным внутриопухолевым статусом данного гена может сопровождаться ускорением роста меланомы у людей. (Имянитов Е.Н. Выявление мутаций в гене BRAF для выбора терапии мела-номы. Архив патологии. 2012;74(5):65‑71.) Перейти к полному тексту