Эти опасные жиры. Поговорим о липосаркомах

Саркомы мягких тканей

Тезисы XX Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных

Москва, 11–14 марта 2025 г., отель «Милан»

 

Эти опасные жиры.
Поговорим о липосаркомах

 

Анна Вениаминовна Назарова
к.в.н, хирург-онколог, руководитель онкологического направления сети клиник «ВЕГА», г. Санкт-Петербург

 

Используемая терминология

DDL (dedifferentiated liposarcoma) — дедифференцированная липосаркома, новообразование с бифазным характером дифференцировки, при котором один компонент представлен атипичной липоматозной опухолью (атипичной липомой), а другой — «клеточной» нелипогенной саркомой.

MDM2 (murine double minute 2) — протоонкоген, основная функция которого реализуется через взаимодействие с TP53; кодирует протеин с молекулярной массой 90 kD, который связывается с фактором p53 и блокирует его функцию.

ML (myxoid liposarcoma) — миксоидная липосаркома (в настоящее время у собак выделена в отдельное заболевание), содержит аномально выглядящие жировые клетки, известные как липобласты, а также миксоид-ткань.

p53 — белок, который контролирует процесс деления клеток; если в клетке возникают повреждения молекулы ДНК, белок р53 остановит ее деление до устранения повреждения, либо активирует её программируемую гибель до того, как она успеет поделиться.

PL (pleomorphic liposarcoma) — плеоморфная липосаркома, саркома высокой степени злокачественности с вариабельным числом плеоморфных липобластов (самый редкий подтип, 5–10% от всех липосарком).

TP53 — «страж генома», представляет собой антионкоген, является центральным компонентом внутриклеточной охранной системы, основная функция которой заключается в предотвращении размножения в организме клеток с поврежденной структурой ДНК; кодирует белок р53.

WDL (well differentiated liposarcoma) — высокодифференцированная липосаркома, отличается преобладанием зрелых липоцитов различных размеров с некоторым полиморфизмом и гиперхроматозом ядер, незначительным количеством митозов.

 

Часть первая — морфологическая

Липосаркома — злокачественное новообразование из группы мезенхимальных опухолей. Развивается из липобластов (юных жировых клеток), обычно располагается межмышечном пространстве, реже — в подкожной жировой клетчатке. У человека липосаркома является второй по распространенности злокачественной опухолью мягких тканей после фибросаркомы.

У собак липосаркома является редкой опухолью, имеющей морфологическое сходство с липосаркомами человека. До недавнего времени липосаркомы собак подразделялись на следующие гистологические подтипы (подвиды):

  • высокодифференцированную (WDL);
  • дедифференцированную (DDL);
  • миксоидную (ML);
  • плеоморфную (PL).

Этиология заболевания пока окончательно не выяснена. Установлено, что липосаркома может развиваться из липомы, однако такие случаи исключительно редки. Иногда злокачественные опухоли жировой ткани возникают вблизи нейрофибром, что позволяет предположить наличие определённой связи между липосаркомой и нейрофиброматозом.

Генетические особенности этой опухоли у собак мало изучены, на основании иммуногистохимических исследований предполагается усиление гена MDM2 и мутация гена TP53.

Сообщалось о сверхэкспрессии протоонкогена MDM2 при WDL и DDL, но мало что известно о роли р53 в их онкогенезе. В исследовании G. Avallone [Avallone G., 2020] не было обнаружено корреляции между grade и экспрессией MDM2, однако экспрессия p53 коррелировала с более высоким уровнем Ki67, более высоким количеством митозов и миксоидным гистотипом. Исходя из результатов этого исследования, липосаркомы собак, по-видимому, представляют собой группу новообразований, подтипы которых, особенно ML, могут представлять различные заболевания, а не морфологические варианты одного и того же образования.

В исследованиях L.V. Muscatello [Muscatello L.V., 2024] также не было обнаружено никакой связи между экспрессией MDM2 и подтипом опухоли. Эти результаты свидетельствуют о том, что, несмотря на морфологическое сходство, липосаркома собак отличается от своего человеческого аналога, для которого амплификация MDM2 является диагностической для хорошо дифференцированных и дедифференцированных вариантов, а мутации TP53 чаще встречаются при плеоморфной липосаркоме, а не при миксоидной, как было выявлено у собак.

В настоящее время на основании иммуногистохимических исследований миксоидная липосаркома собак выделена в отдельное заболевание, а не просто морфологический вариант липосаркомы [Plumlee Q.D., 2016; Muscatello L.V., 2024].

Описаны смешанные опухоли, такие как высокодифференцированная липосаркома (WDL) с хондроидной метаплазией [Tomita N., 2017], миксоидная липосаркома и лейомиома [Shiwa N., 2016], а также совместное возникновение плеоморфной липосаркомы молочной железы (с рецидивом и метастазами в лимфатические узлы) и гонадостромальной опухоли яичника у собаки, причём обе опухоли были положительны на рецепторы эстрогена и прогестерона [Polinas M., 2016].

У собак также описаны доброкачественные опухоли из бурого жира — гиберномы, которые должны быть включены в список дифференциальных диагнозов при выявлении опухоли из жировой ткани [Piccione J., 2020]. Иммуногистохимия показала, что опухоли были положительными на UCP1 и виментин и отрицательными на цитокератин. Гибернома является важным дифференциальным диагнозом у собак с опухолями конъюнктивы и периокулярной области.

 

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика сарком мягких тканей необходима как в предоперационный период (при планировании оперативного вмешательства), так и после операции, так как саркомы разных морфологических видов не только обладают различным метастатическим потенциалом и требуют различной ширины хирургических границ при резекции, но и обладают различной чувствительностью как к традиционной химиотерапии, так и к таргетной терапии, что значительно влияет на выбор методов лечения.

Сообщается об экспрессии мышечных маркеров при липосаркоме человека и гиберноме собак в дополнение к рабдомиосаркоме [LaDouceur E.E.B., 2017]. Дифференциация этих новообразований представляет собой сложную диагностическую проблему, но их важно различать из-за разницы в прогнозе и лечении. Рабдомиосаркома и липосаркома являются злокачественными, но рабдомиосаркома имеет более высокий риск метастазирования. Напротив, гиберномы являются доброкачественными новообразованиями с низким риском рецидива.

Липосаркома также должна быть включена в список дифференциальных диагнозов при выявлении перстневидноклеточной структуры и миофибробластической дифференцировки клеток [Hirz M., 2016].

 

Возможности таргетной терапии

В исследовании G. Avallone [Avallone G., 2017] пятидесяти образцов липосаркомы собак была выявлена высокая экспрессия FGF2 (фактора роста фибробластов 2), FGFR1 (рецептора фактора роста фибробластов 1), PDGFB (фактора роста тромбоцитов B) и PDGFRβ (рецептора фактора роста тромбоцитов β) — в 62% (31/50), 68% (34/50), 81.6% (40/49), и 70,8% (34/48) случаев соответственно. Эти результаты позволяют предположить, что PDGFRβ-опосредованный путь может играть определённую роль в прогрессировании липосаркомы у собак и, таким образом, может представлять собой перспективную мишень для адъювантной таргетной терапии рака.

 

Часть вторая — хирургическая

В литературе описывается ограниченное количество клинических случаев, в которых были подтверждены липосаркомы.

В исследовании КТ-признаков липосарком у собак [Fuerst J.A., 2017] отмечается, что липосаркому у собак следует рассматривать в качестве дифференциального диагноза при выявлении неоднородных жировых отложений, усиливающих контраст, которые на предварительных контрастных изображениях содержат по крайней мере один очаг жирового разрежения; однако наличие очагов жирового разрежения не является необходимым условием для диагностики липосаркомы собак. Основным фактором заподозрить липосаркому будет неоднородность объёма, преимущественно состоящего из жира. Также сопутствующая регионарная лимфаденопатия и минерализация могут быть признаками, свидетельствующими в пользу диагноза липосаркома [Spoldi E., 2017].

Описана липосаркома семенного канатика, которая крайне редко встречается как у собак, так и у людей [Noh D., 2017].

  1. Korytárová [Korytárová N., 2024] описывает клинический случай липосаркомы в перинеальной области, вызвавшей компрессию уретры с последующей странгурией. Эти клинические случаи подчеркивают важность предоперационной диагностики и гистопатологического исследования у собак с новообразованиями в паховой области или мошонке.

Есть сообщения об агрессивном биологическом поведении липосарком. Описаны

  • метастазирование подкожной липосаркомы в печень [Biedak, 2023];
  • метастазирование липосаркомы селезёнки в печень (у трёх из 13 собак) [Gower K.L., 2015];
  • полиорганные метастазы, развившиеся через четыре месяца после удаления новообразования яичника, гистологически определённого как смешанную миксоидную липосаркому и хорошо дифференцированную лейомиому, причём метастазы были связаны исключительно с компонентом липосаркомы [ShiwaN., 2016].

Методом первого выбора при липосаркомах является хирургическое иссечение. Описана электрокоагуляционная абляция под эндоскопическим контролем липосаркомы в трахее у собаки [Bua A.S., 2018].

Наши клинические случаи

Пациент 1. Собака, беспородный, пол мужской, возраст 13 лет, вес 18,8 кг. В 2022 году пациенту были удалены липомы (диагноз подтверждён цитологическим исследованием, цитолог Вострикова Екатерина Николаевна, лаборатория сети ветеринарных клиник «ВЕГА») в области вентральной части грудной клетки. В феврале 2023 г. владелец повторно обратился на приём по поводу подкожного образования в эпигастральной области, были проведены биопсия и цитологическое исследование биоптата, выявившее подкожную жировую клетчатку (что характерно для липом). Однако в препарате также были представлены мелкие капилляры, что не выявлялось в препаратах, исследовавшихся после предыдущих биопсий. Владелец вновь обратился в клинику только в апреле 2024 года, так как образование стало резко увеличиваться в объёме. Повторное цитологическое исследование перед операцией не проводилось.

При проведении операции были удалены образования, соответствующие по макрокартине липомам, около препуция (подкожная), в области грудины (межмышечная), в области левого подмышечного лимфатического узла (подкожная) и несколько мелких подкожных по месту разреза. В эпигастральной области была выявлена неоднородная масса с кистозным компонентом и дискретными включениями разного размера, без выраженной капсулы, располагающееся в подфасциальной области. По макрокартине была предположена липосаркома (Рис. 1).

 

Рис. 1. Пациент 1. Интраоперационная фотография образования

Рис. 1. Пациент 1. Интраоперационная фотография образования

 

Удалённая биомасса была отправлена на гистологическое исследование в лабораторию CYTOVET (г. Санкт-Петербург). Патоморфологическое описание: фрагменты опухоли нодулярного строения, крупные поля некрозов. Опухолевые клетки веретеновидные, эпителиоидные и полигональные, часто встречаются многоядерные клетки. Опухоль представлена периваскулярными концентрическими фигурами. Встречаются фигуры митозов (7–9 на 10 полей зрения).

Заключение: саркома мягких тканей, фенотип сомнителен и требует подтверждения, косвенно опухоль имеет паттерны, схожие с опухолью из сосудистых стенок. Необходимо исключить опухоль из оболочек периферических нервов. Для верификации требуется иммуногистохимическое исследование S100, SMA, Desmin, Ki67, PanCK, NSE, GFAP.

 

Пациент 2

Продолжительность болезни более семи лет. Первоначально были две припухлости с тёмной поверхностью, в сторонней клинике сделали инъекцию пролонгированного дексаметазона (препарат «Дексафорт»), после этого развился отёк подкожной клетчатки. Врач сторонней клиники трёхкратно сделал блокаду вокруг опухолей (о составе входивших в блокаду препаратов данных нет), после чего открылась рана. На момент приёма владелец самостоятельно обрабатывал раны «серебряной водой» и прикладывал повязки с перуанским бальзамом. При клиническом осмотре очаговое образование на левой лопатке, размер 35х39 мм, неправильной формы, поверхность бугристая с язвенным поражением в центре, границы плохо выражены, малоподвижно относительно подлежащих тканей, выраженный воспалительный отёк, болезненное при пальпации (Рис. 2). Дополнительное опухолевое кожное поражение, с тёмной поверхностью без шерсти и мягкой консистенции в левой подмышечной впадине, диаметр 33 мм.

Методом тонкоигольной биопсии был получен биоптат умеренного цитоза. В препарате представлены клетки округлой формы. Клетки представлены разрозненно и небольшими скоплениями. Ядра округлой формы, расположены эксцентрично, небольшого и преимущественно среднего размера. Рисунок хроматина мелкозернистый, равномерно расположен по ядру. Ядерная мембрана у единичных клеток не ровная. В ядрах визуализируются единичные небольшие нуклеолы. Цитоплазма округлая, часто не имеет чётких границ, слабо базофильная, мелко вакуолизированная. Заключение цитолога: цитологическая картина препарата характерна для развития выраженного смешанного воспаления. Реактивные фиброциты. Нельзя исключить развития мезенхимального новообразования, высокодифференцированной липосаркомы.

 

Рис. 2. Пациент 2. Клиническая картина кожного поражения

Рис. 2. Пациент 2. Клиническая картина кожного поражения

 

Литература:

Avallone G, Muscatello LV, Leoni A, Roccabianca P, Lepri E, Crippa L, Bacci B. p53 Expression in Canine Liposarcoma Correlates With Myxoid Variant and Higher Proliferative Activity. Vet Pathol. 2020 Sep;57(5):620-622. doi: 10.1177/0300985820941501. Epub 2020 Aug 3. PMID: 32744152.

Avallone G, Pellegrino V, Roccabianca P, Lepri E, Crippa L, Beha G, De Tolla L, Sarli G. Tyrosine Kinase Receptor Expression in Canine Liposarcoma. Vet Pathol. 2017 Mar;54(2):212-217. doi: 10.1177/0300985816671379. Epub 2016 Oct 4. PMID: 27698080.

Biedak N, Graham J, Faissler D, Sato A. Computed tomographic features of an axillary liposarcoma with hepatic metastasis. Vet Radiol Ultrasound. 2023 Nov;64(6):E68-E72. doi: 10.1111/vru.13286. Epub 2023 Aug 15. PMID: 37582509.

Bua AS, Combes A, Maitre P, Bongrand Y. Use of endoscopic-guided electrocautery ablation for treatment of tracheal liposarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 2018 Mar 1;252(5):581-585. doi: 10.2460/javma.252.5.581. PMID: 29461158.

Fuerst JA, Reichle JK, Szabo D, Cohen EB, Biller DS, Goggin JM, Griffin JF 4th, Aarsvold S, Emerson SE. COMPUTED TOMOGRAPHIC FINDINGS IN 24 DOGS WITH LIPOSARCOMA. Vet Radiol Ultrasound. 2017 Jan;58(1):23-28. doi: 10.1111/vru.12436. Epub 2016 Oct 17. PMID: 27753170.

Gower KL, Liptak JM, Culp WT, Bravo L, Powers B, Withrow SJ. Splenic liposarcoma in dogs: 13 cases (2002-2012). J Am Vet Med Assoc. 2015 Dec 15;247(12):1404-7. doi: 10.2460/javma.247.12.1404. PMID: 26642134.

Hirz M, Herden C. Cutaneous amelanotic signet-ring cell malignant melanoma with interspersed myofibroblastic differentiation in a young cat. J Vet Diagn Invest. 2016 Jul;28(4):429-35. doi: 10.1177/1040638716644768. Epub 2016 May 6. PMID: 27154314.

Korytárová N, Bosch B, Klass LG, Slunsky P. Surgical management of urethral obstruction secondary to perineal liposarcoma in a dog: a case report. BMC Vet Res. 2024 Mar 23;20(1):115. doi: 10.1186/s12917-024-03956-6. PMID: 38521902; PMCID: PMC10960436.

LaDouceur EEB, Stevens SE, Wood J, Reilly CM. Immunoreactivity of Canine Liposarcoma to Muscle and Brown Adipose Antigens. Vet Pathol. 2017 Nov;54(6):885-891. doi: 10.1177/0300985817723691. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28812533.

McAloney CA, Brown ME, Martinez MP, Cianciolo RE, Hokamp JA. What is your diagnosis? Subcutaneous mass in a dog. Vet Clin Pathol. 2020 Mar;49(1):161-163. doi: 10.1111/vcp.12819. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31916259.

Muscatello LV, de Biase D, Maloberti T, di Oto E, Tallini G, Pellegrino V, Bacci B, Roccabianca P, Lepri E, Crippa L, Avallone G. Analysis of MDM2 and TP53 genes in canine liposarcoma. Sci Rep. 2024 Jun 18;14(1):14087. doi: 10.1038/s41598-024-64963-z. PMID: 38890407; PMCID: PMC11189432.

Noh D, Choi W, Son W, Lee M, Park S, Lee K. Liposarcoma of the spermatic cord in a Toy Poodle. J Vet Med Sci. 2017 Dec 22;79(12):2026-2029. doi: 10.1292/jvms.17-0357. Epub 2017 Nov 14. PMID: 29142149; PMCID: PMC5745184.

Piccione J, Dial SM. Cytologic appearance of hibernoma in two dogs. Vet Clin Pathol. 2020 Mar;49(1):125-129. doi: 10.1111/vcp.12836. Epub 2020 Mar 22. PMID: 32201957.

Plumlee QD, Hernandez AM, Clark SD, Bascuñán A, Davidson J, Mansell J. High-Grade Myxoid Liposarcoma (Round Cell Variant) in a Dog. J Comp Pathol. 2016 Nov;155(4):305-309. doi: 10.1016/j.jcpa.2016.08.004. Epub 2016 Sep 21. PMID: 27665042.

Polinas M, Burrai GP, Marras V, Ariu R, Zedda MT, Pau S, Antuofermo E. Co-occurrence of a metastatic mammary liposarcoma and an ovarian sex-cord stromal tumor in a dog. Res Vet Sci. 2016 Dec;109:157-160. doi: 10.1016/j.rvsc.2016.10.008. Epub 2016 Oct 13. PMID: 27892865.

Shiwa N, Boonsriroj H, Kimitsuki K, Shimatsu T, Park CH. The co-existence of a myxoid liposarcoma and leiomyoma in the same ovarian mass of a dog. J Vet Med Sci. 2016 Mar;78(3):467-71. doi: 10.1292/jvms.15-0467. Epub 2015 Oct 31. PMID: 26522811; PMCID: PMC4829519.

Spoldi E, Schwarz T, Sabattini S, Vignoli M, Cancedda S, Rossi F. COMPARISONS AMONG COMPUTED TOMOGRAPHIC FEATURES OF ADIPOSE MASSES IN DOGS AND CATS. Vet Radiol Ultrasound. 2017 Jan;58(1):29-37. doi: 10.1111/vru.12445. Epub 2016 Nov 1. PMID: 27804181.

Tomita N, Sunden Y, Okamoto Y, Morita T. Well-differentiated liposarcoma with chondroid metaplasia in the auricle of a dog. J Vet Med Sci. 2017 Jul 19;79(7):1236-1239. doi: 10.1292/jvms.17-0168. Epub 2017 Jun 11. PMID: 28603215; PMCID: PMC5559370.