Марина Николаевна Якунина
д.в.н., онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии клиники «Биоконтроль», г. Москва
Тезисы XVII Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных
Москва, 17–18 марта 2022 г., отель «Милан»
Гистиоцитарные саркомы (ГС) это высокоагрессивные новообразования собак, происходящие из дендритных клеток или макрофагов.
Гистиоциты происходят из предшественников стволовых клеток CD34+ костного мозга, которые под влиянием различных цитокинов дифференцируются, образуя клетки линии моноцитов/макрофагов или линии дендритных клеток (ДК) (1). ДК у собаки обнаруживаются в коже в виде эпидермальных ДК (или клеток Лангерганса) и дермальных ДК (3). После выхода из костного мозга ДК мигрируют в различные участки эпителия кожи или слизистых оболочек. В последствие ДК мигрируют в лимфатические узлы, где они являются антигенами Т-клеткам и инициируют иммунный ответ (2). Клетки линии макрофагов являются фагоцитарными. После выхода из костного мозга моноциты циркулируют в крови и закрепляются в тканях в виде зрелых макрофагов. Зрелые макрофаги, возникшие из гистиоцитов, обнаруживаются в различных тканях по всему организму, включая кожу, селезёнку, лёгкие (альвеолярные макрофаги) и печень (клетки Купфера (3).
Заболевания, возникающие из гистиоцитов, варьируются от локализованных, реактивных и доброкачественных процессов, до системных злокачественных опухолей с быстрым прогрессированием и гибелью. У собак гистиоцитарные заболевания классифицируются в 3 основные категории: кожная гистиоцитома; реактивные гистиоцитозы (включая как кожные, так и системные); и комплекс гистиоцитарной саркомы (который включает как локализованную, так и диссеминированную гистиоцитарную саркому) (4). Кроме этих форм, выделяют гемофагоцитарный вариант, который возникает только в селезёнке или костном мозге и происходит из макрофагов (5).
Отмечена породная и генетическая предрасположенность к заболеванию у бернских горных собак (6,7). Так же породная предрасположенность отмечена у и лабрадоров и вельш-корги. У бернских горных собак чаще диагностируют диссеминированную форму ГС (8), в то время как у гладкошёрстных ретриверов — локализованную форму (9-10).
Клинические проявления различны и зависят от локализации процесса, но преимущественно выявляют анорексию, потерю веса, летаргию, слабость, повышение температуры, увеличенные лимфатические узлы, узловые изменения мягких тканей, спленомегалию, гепатомегалию, анемию, тромбоцитопению и гипербилирубинемию (11).
Биологическое поведение связанно с местнораспространённым и деструктивным ростом, а также лимфогенным и гематогенным метастазированием.
Классическое лечение включает хирургический, химиотерапевтический и лучевой методы. Эффективность хирургического лечения зависит от локализации процесса и возможности резецировать опухоль. Так, при локализации опухоли в области селёзенки, средняя продолжительность жизни составила 427 дней. (12). Химиотерапия является важным методом лечения ГС и применяется как в качестве дополнительного послеоперационного лечения, так и в качестве основного метода. Основным препаратом является ломустин. При монотерапии CCNU только в 46% случаев отмечен частичный ответ с уменьшением общего размера опухоли более чем на 50% со средней продолжительностью жизни 85 дней (13). В одном исследовании описана продолжительность безрецидивного периода и продолжительности жизни собак в 234 дня и 568 дней соответственно (14), а при не резектабельных опухолях медиана выживаемости составляет 98 дней (15).
Комбинированное применение ломустина и доксорубицина при генерализованных или метастатических ГС приводит к увеличению времени до прогрессирования до 185 (диапазон от 59 до 268) и средней продолжительности жизни до 185 (от 18 до 402) с частичным ответом в 58% случаев (минимальное уменьшение размера опухоли на 30%) у 5/12 и полным ответом (отсутствие признаков заболевания) у 2/12 собак (16).
В другом исследовании описано добавление эпирубицина в качестве протокола спасения при эффективности эпирубицина до 19% с получением медианы времени до прогрессирования у 9 из 16 собак — 62 дня (диапазон: 40-125 дней) (17). Описано применение дакарбазида в качестве протокола спасения у собак с диссеминированным или метастатическим заболеванием и ранее получавшим лечение CCNU: 3 собаки достигли частичной ремиссии при общей частоте ответов 17,6 %. МПЖ = МБП = 21 день. У собак, получивших ОЭ на фоне лечения МПЖ = 70 дней (18).
Локализованная ГС представляет собой очаговое одиночное поражение или множественные узлы в пределах одного органа и чаще всего возникает как первичное поражение кожи и мягких тканей, но также может диагностироваться в области суставов, преимущественно крупных, селезёнки, лимфатических узлах.
ГС в области сустава является наиболее распространённой формой при данной локализации. Опухоль обладает инвазивным ростом и часто сопровождается деструкцией кости. По некоторым исследованиям предпосылкой для её возникновения являются ранее существующие хронические заболевания в этих суставах до 80% (19,20). Основным способом лечения это формы ГС является операция в объёме ампутации конечности, при этом средняя продолжительность жизни достигает 391 (диапазон от 48 до 980) (21). Применение лучевой терапии рассматривается в качестве альтернативного лечения, в одном исследовании продолжительность безрецидивного периода у собак поле лучевой терапии составила 217 дней с продолжительностью жизни 240 дней, в сравнении с продолжительностью безрецидивного периода и продолжительностью жизни до 336 и 398 у собак после калечащей операции (22).
ГС в области лёгких является одной их распространённых патологий с развитием дыхательной недостаточности. Считается, что на долю ГС приходится до — 6% от всех первичных опухолей лёгких. (23). Системная химиотерапия ломустином увеличивает продолжительность жизни собак до 131 дня (24). Лучшие результаты получены при хирургическом лечении в комбинации с системной химиотерапией при первично резектабельных опухолях и позволяет достичь средней продолжительности жизни до 432 дня (25).
Описана ГС локализованная в области ЦНС, преимущественно у вельш-корги до 47% случаев, а также у лабрадоров и бернских собак средней возрастной группы. По некоторым исследованиям головной мозг чаще подвержен развитию опухоли, чем спинной (26,27). В одном крупном исследовании из 186 случаев внутричерепных опухолей первичная внутричерепная гистиоцитарная саркома составила 12,6% и была диагностирована у вельш-корги (28). Диагностика основана на результатах МРТ, в т.ч. МРТ ангеографии, при которых можно с высокой долей вероятности предположить ГС (29). Ценным диагностическим тестом является цитологическое исследование ликвора, при котором опухолевые клетки верифицируются в 52% пораженных собак с повышенным соотношением нейтрофилов к лимфоцитам.
Единичные публикации описывают возникновение ГС первично в желудке. (30,31).
Диссеминированная форма ГС – наиболее распространённая форма заболевания. Она описывается как мультифокальное заболевание с опухолями, возникающими одновременно в нескольких органах (чаще всего селезёнка, лёгкие, печень и брюшные лимфатические узлы), и несёт менее благоприятный прогноз (32).
До 60% опухолей, поражающих селезёнку, представляют собой высокоагрессивный гемофагоцитарный фенотип (33). Клиническая картина включает анемию с отрицательной реакцией Кумбса, тромбоцитопению, гипоальбуминемию и гипохолестеринемию. Характеризуется быстрым прогрессированием с продолжительностью жизни от 2 до 32 недель (в среднем 7,1 недели) (14,7). Лечение малоэффективно, спленэктомия не приводит к стабилизации процесса. В одном исследовании у 10 собак с ГФГС подтверждённой на основании цитологического исследования селезенки ± костного мозга или печени, лечили ломустином, и кортикостероидами. Отмечено отсутствие клинического эффекта, медиана выживаемости составила 24 дня с момента установления диагноза (диапазон 4-67 дней). (34). Прогноз для ГС — от осторожного до плохого (35), при этом средняя выживаемость после постановки диагноза составляет всего 49 дней (медиана выживаемости 30 дней). Из-за обычно мрачных показателей ответа и частых метастазов, при диагностике большинство собак, страдающих HM, подвергают эвтаназии в течение нескольких дней после первоначального диагноза, подчеркивая необходимость как точного, так и быстрого диагноза (36).
Собственные исследования.
Ретроспективно проанализировано 50 историй болезни собак, обратившихся в клинику Биоконтроль в период с 2018 до 2021 года. Диагноз гистиоцитарная саркома поставлен на основании цитологического исследования аспиратов (26 собак) и гистологического исследования образцов, полученных в результате проведённых операций и трукат-биопсий (24 случая).
Средний возраст животных составил 8,5±2,5 лет, из них до 5 лет — 12%, в возрасте 5-10 лет – 60% и старше 5 лет — 28% пациентов. Отмечена породная предрасположенность у бернских овчарок (44%), лабрадоров (20%), шарпеев (8%) и беспородных собак (8%). Реже опухоль диагностировали у вельш-корги (4%). В редких случаях болели Джек Рассел терьеры, бульмастифы, питбули, бордосские доги, хаски, кадебо и куурцхары (по 2% случаев), не отмечено половой предрасположенности.
Локализованные поражения диагностировали преимущественно в лёгких 22% (n=11) с поражением краниального средостения в области краниальных долей правого лёгкого, средней доли и плевры со вторичным поражением лимфатического узла грудной полости у 5 собак. Клиническая картина включала вялость, одышку, кашель. У 2 собак опухоль явилась случайной находкой при рутинном рентгенологическом исследовании. Изменения клинического анализа крови включали анемию у 3 из 11 проанализированных собак со средней концентрацией гемоглобина 96,3±20,2г/л и гематокрита 30,2±+8,1%, субфебрильный лейкоцитоз отмечен у 4 из 11 собак, со средними показателями 22,9±5,5кл/л и выраженная тромбоцитопения у 1 собак (12). Изменения щелочной фосфатазы зарегистрировано у 9 из 11 собак со средним значением 705,4±+138,4 МЕ/л.
На основании КТ исследования и/или диагностической торакотомии у 10 собак опухоли были признаны нерезектабельными. Восемь из 11 собак получали консервативное лечение ломустином РД 60 мг/м 1 раз в 3 недели. Средняя продолжительность жизни составила 79,5±73,8 дня (от 9 до 203 дней). Продолжительность жизни 1 собаки после радикальной операции с адъювантным лечением ломустином составила 296 дней.
Гистиоцитарная саркома в области сустава стояла на втором месте и составила 18% (n=9) от исследуемой группы. Клиническая картина выявляла образование опухоли в области сустава у 9 собак с хромотой у 2 собак. У 5 собак поражение локализовалось в области коленного сустава, у 3 собак – в области локтевого сустава и у 1 собаки в области скакательного сустава. Гематологических изменений не отмечено. Повышение показателей щелочной фосфатазы на уровне 511,8 ±615,8МЕ/л выявлено у 5 из 6 проанализированных собак. Ампутация проведена 1 собаке, её судьба не известна. Средняя продолжительность жизни у 6 леченных в группе составила 307±+188 дня (от 61-570 дней). 2 собаки получали ломустин (ЧР – 50%) с продолжительностью жизни 164 и 315 дней. Две собаки получали ломустин в комбинации с лучевой терапией. У 1 собаки — ЧР до 50%. Продолжительность жизни -175 и 570 дней. 1 собака – ломустин с полной регрессией опухоли и продолжительностью жизни 780 дней.
Гистиоцитарная саркома селезёнки составила 12% (n=6) от исследованной группы. Ни у одного пациента не выявлено регионарного метастазирования. Гематологические изменения включали анемию у 4 из 6 собак (гемоглобин 95,5±9г/л, гематокрит 28±2,7%), лейкоцитоз у 4 из 6 пациентов (29,7±17,3кл/л) и тромбоцитопению у 1 собаки. Отмечено повышение концентрации щелочной фосфатазы до 720,8±102МЕ/л. Все животные были прооперированы. 3 собаки в послеоперационном периоде получали ломустин, продолжительность жизни составила — 331,201 и 97 дней.
Гистиоцитарные саркомы кожи и мягких тканей диагностированы у 8% (n=4) пациентов. 3 опухоли локализовались в мягких тканях и 1 на коже. Не выявлено гематологических и биохимических изменений крови. Три собаки получили хирургическое лечение с последующей химиотерапией ломустином. У 1 пациента диагностирован рецидив через 3 недели после операции. Продолжительность жизни составила 238,114 и 255 дня.
Диссеминированная гистиоцитарная саркома – наиболее распространённая группа пациентов, составила 40% (n =20). Клинические правления включали вялость, слабость, нараставшую кахексию, анорексию, одышку, кашель. При исследовании отмечали множественные поражения кожи и мягких тканей с параллельным поражением лёгких и/или лимфатического узла, гепатоспленомегалию, тотальную лимфаденопатию, поражение почек. В группе отмечены выраженные гематологические изменения: анемия у 14 из 19 проанализированных пациентов со средними показателями гемоглобина 101±22,7г/л и гематокрита 29,3±6,5%, а также тромбоцитопения у 9 из 19 собак со средними значениями 97,3±38,8кл/л. Изменения биохимических показателей включали повышение АЛТ у 10 из 19 собак (283,2±440МЕ/л) АСТ – 152,8±58МЕ/л и щелочной фосфатазы – 404,7±279МЕ/л.
11 собак получали лечение ломустином, со средней продолжительностью жизни 71,2±54,65 дня (от 17 – 154 дней). Три собаки погибли в течение 7 дней после начала лечения от токсических проявлений и не включены в исследование.
Цитируемые источники.
1 Janeway CA, Travers P, Walport M. «Principles of innate and adaptive immunity» Immunobiology: The Immune System in Health and Disease; 1999. pp. 11-20
2 Moore PF «Histiocytes in skin disease.; Advances in Veterinary Dermatology» Vol. 3. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1998. pp. 77–94.
3 Kuby J. «Cells and organs of the immune system.; The Immune System in Health and Disease. New York: WH Freeman; 2000. pp. 25–31.
4 Moore PF. «The histiocytic disease complex»; Vet Intern Med, Minneapolis, Minnesota. 2004:437–438.
5 Moore, P.F. Affolter, V.K. «Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: A proliferative disorder of CD11d+ macrophages» Vet. Pathol. 2006 ,43 , 632–645.
6 Padgett G. A. Madewell B. R,. Keller E. T. «Inheritance of histiocytosis in Bernese mountain dogs,» Journal of Small Animal Practice, vol. 36, no. 3, pp. 93–98,
7 Abadie J., Hédan B., Cadieu E. et al., «Epidemiology, pathology, and genetics of histiocytic sarcoma in the Bernese mountain dog breed» Journal of Heredity, vol. 100, supplement 1, pp. S19–27
8 Padgett G. A., Madewell B. R.,. Keller E. T, «Inheritance of histiocytosis in Bernese mountain dogs» Journal of Small Animal Practice, vol. 36, no. 3, pp. 93–98.
9 Morris J. S., Bostock D. E. Mcinnes E. F, «Histopathological survey of neoplasms in flat-coated retrievers, 1990 to 1998,» Veterinary Record, vol. 147, no. 11, pp. 291–295, 2000.
10 Dobson J., Hoather T., McKinley T. J., «Mortality in a cohort of flat-coated retrievers in the UK,» Veterinary and Comparative Oncology, vol. 7, no. 2, pp. 115–121, 2009
11 Moore P. F. and Rosin A., «Malignant histiocytosis of Bernese mountain dogs» Veterinary Pathology, vol. 23, no. 1, pp. 1–10, 1986.
12 Moore P F , Affolter V K, «Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a proliferative disorder of CD11d+ macrophages» Vet Pathol. 2006 Sep;43(5):632-45.
13 Skorupski, K.A.; Paoloni, M.C et al. «CCNU for the treatment of dogs with histiocytic sarcoma». J. Vet. Intern. Med. 2007 , 21 , 121–126
14 Skorupski K A, Rodriguez C O. «Long-term survival in dogs with localized histiocytic sarcoma treated with CCNU as an adjuvant to local therapy». Vet Comp Oncol, 2009 Jun;7(2):139-44.
15 Rassnick K M, Moore, A S Russell D S. «Phase II, open-label trial of single-agent CCNU in dogs with previously untreated histiocytic sarcoma» J Vet Intern Med, Nov-Dec 2010;24(6):1528-31.
16 Cannon C, Borgatti A, Henson M. «Evaluation of a combination chemotherapy protocol including lomustine and doxorubicin in canine histiocytic sarcoma» J Small Anim Pract, 2015 Jul;56(7):425-9.
17 Mason S L, Finotello R, Blackwood L «Epirubicin in the treatment of canine histiocytic sarcoma: sequential, alternating and rescue chemotherapy» Vet Comp Oncol, 2018 Mar;16(1)
18 Kezer K. A.,. Barber L. G, Jennings S. «Efficacy of dacarbazine as a rescue agent for histiocytic sarcoma in dogs» Veterinary and Comparative Oncology, 17 April 2017
19 Kuijk L van Ginkel . «Peri-articular histiocytic sarcoma and previous joint disease in Bernese Mountain Dogs». J Vet Intern Med . Mar-Apr 2013;27(2):293-9.
20 Manor E K, Craig L E. « Prior joint disease is associated with increased risk of periarticular histiocytic sarcoma in dogs» Vet Comp Oncol. 2018 Mar;16(1):E83-E88.
21 Shawna L Klahn 1, Barbara «Evaluation and comparison of outcomes in dogs with periarticular and nonperiarticular histiocytic sarcoma». J Am Vet Med. 2011 Jul 1;239(1):90-6
22 Laura Marconato , Silvia Sabattini , Julia Buchholz. « Outcome comparison between radiation therapy and surgery as primary treatment for dogs with periarticular histiocytic sarcoma»: An Italian Society of Veterinary Oncology study. Vet Comp Oncol. 2020 Dec;18(4):778-786.
23 Jourdan B McPhetridge , « Distribution of histopathologic types of primary pulmonary neoplasia in dogs and outcome of affected dogs: 340 cases (2010-2019)» J Am Vet Med Assoc. 2021 Nov 30;260(2):234-243.
24 Katelyn W Marlowe , Cecilia S Robat «Primary pulmonary histiocytic sarcoma in dogs: A retrospective analysis of 37 cases (2000-2015)» Vet Comp Oncol. 2018 Dec;16(4):658-663.
25 Caroline A Murray , Jennifer L Willcox. «Outcome in dogs with curative-intent treatment of localized primary pulmonary histiocytic sarcoma» Vet Comp Oncol. 2021 Dec 8.
26 Izumi Toyoda , William Vernau Beverly K Sturges. «Clinicopathological characteristics of histiocytic sarcoma affecting the central nervous system in dogs». J Vet Intern Med2020 Mar;34(2):828-837.
27 Tetsuya Ide , Kazuyuki Uchida. «Pathological and immunohistochemical features of subdural histiocytic sarcomas in 15 dogs» J Vet Diagn Invest. 2011 Jan;23(1):127-32.
28 Takuya E Kishimoto , Kazuyuki Uchida. «A retrospective survey on canine intracranial tumors between 2007 and 2017». J Vet Med Sci 2020 Jan 17;82(1):77-83.
29 Chieko Ishikawa, Daisuke Ito. «Comparison of conventional magnetic resonance imaging and nonenhanced three dimensional time-of-flight magnetic resonance angiography findings between dogs with meningioma and dogs with intracranial histiocytic sarcoma: 19 cases (2010-2014)» J Am Vet Med Assoc. 2016 May 15;248(10):1139-47.
30 P Fant , M Caldin. «Primary gastric histiocytic sarcoma in a dog—a case report» J Vet Med Sep-Oct 2004;51(7-8):358-62.
31 H W Wagter , A J W G Vos . «A localised histocytic sarcoma in the stomach of a dog» .Tijdschr Diergeneeskd 2009 Jun 15;134(12):526-8
32 Hedan, B.; Thomas, R.; Motsinger-Reif, A. «Molecular cytogenetic characterization of canine histiocytic sarcoma: A spontaneous model for human histiocytic cancer identifies deletion of tumor suppressor genes and highlights influence of genetic background on tumor behavior». BMC Cancer 2011 .
33 Constantino-Casas, F.; Mayhew, D.; Hoather, T.M.; Dobson, J.M. «The clinical presentation and histopathologic-immunohistochemical classification of histiocytic sarcomas in the flat coated retriever». Vet. Pathol. 2011 , 48 , 764–771.
34 J Elliott «Lomustine chemotherapy for the treatment of presumptive haemophagocytic histiocytic sarcoma in Flat-coated Retrievers» Aust Vet J. 2018 Dec; 96(12):502-507.
35 Erich, S.A.; Rutteman, G.R.; Teske, E. «Causes of death and the impact of histiocytic sarcoma on the life expectancy of the Dutch population of Bernese mountain dogs and flat-coated retrievers». Vet. J. 2013 , 198 , 678–683.
36 Fulmer, A.K.; Mauldin, G.E. «Canine histiocytic neoplasia—An overview»: Can. Vet. J. 2007, 48 , 10.