Тезисы XX Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных
Москва, 11–14 марта 2025 г., отель «Милан»
ХИМИОТЕРАПИЯ ЛИМФОМЫ СОБАК.
ACOP VS CHOP.
ДОЛЖЕН ОСТАТЬСЯ КТО-ТО ОДИН?
Анна Леонидовна Кузнецова
к. б. н., ведущий онколог ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва
Рамиль Расимович Гареев
ведущий онколог клиники «Белый клык» и клиники «VetCity», г. Москва
Марина Николаевна Якунина
д. в. н., онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва
Анастасия Валерьевна Талалакина
аассистент ветеринарного врача ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва
Лимфомы – группа онкологических заболеваний гематопоэтической системы. В ветеринарной медицине большинство форм лимфом обладают агрессивным биологическим поведением с быстрой прогрессией симптомов и формированием лекарственной устойчивости. Новообразования обычно возникают из лимфоидных тканей и органов, таких как лимфатические узлы, селезёнка и костный мозг; однако могут возникать практически в любых тканях тела.
Лимфома составляет примерно от 7 до 24 % всех новообразований и 83 % всех гематопоэтических опухолей у собак. Ежегодная заболеваемость составляет от 13 до 114 на 100 тыс. собак из группы риска. Предрасположены животные среднего и пожилого возраста (6–9 лет). Реже лимфома может встречаться в более молодом возрасте. Заболеваемость собак в возрасте до 1 года составляет 1,5 на 100 тыс., а для собак в возрасте 10-11 лет – 84 на 100 тыс. Выявлена породная предрасположенность у боксёров, бульмастифов, бассет-хаундов, сенбернаров, шотландских терьеров, эрдельтерьеров, питбулей, бриаров, ирландских сеттеров, ротвейлеров и бульдогов. Классификация лимфомы у собак основана на анатомическом расположении, гистологических критериях и иммунофенотипических характеристиках. Наиболее распространёнными анатомическими формами лимфомы являются мультицентрические, желудочно-кишечные (ЖКТ), средостенные и кожные формы. Первичные экстранодальные формы, которые могут возникать в любом месте за пределами лимфатической системы, включают глаза, кожу, центральную нервную систему (ЦНС), костный мозг, мочевой пузырь, сердце и носовую полость. Более чем у 80 % заболевших собак развивается мультицентрическая форма, характеризующаяся периферической лимфаденопатией и на более поздних стадиях вовлечением в процесс селезёнки, печени и пр. Алиментарная форма лимфомы встречается гораздо реже, составляя от 5 до 7 % случаев всех лимфом у собак. Средостенная форма, проявляющаяся медиастинальной лимфаденомегалией и поражением тимуса, встречается примерно в 5 % случаев. Паранеопластическая гиперкальциемия развивается у 10-40% собак с лимфомой и чаще всего при средостенной форме. Кожная лимфома может быть одиночной или более генерализованной и обычно классифицируется как эпителиотропная (грибовидный микоз) или неэпителиотропная [1].
Терапевтический подход к пациенту с лимфомой определяется типом опухоли, стадией заболевания, наличием или отсутствием паранеопластических синдромов, общим физиологическим статусом пациента, финансовыми и временными возможностями владельцев. В подавляющем большинстве случаев лимфома у собак протекает как системный процесс и требует системного подхода в лечении. Мультицентрическая лимфома у собак чаще имеет среднюю или высокую степень злокачественности. В настоящее время гистологическая и иммунофенотипическая характеристика не играет значительной роли в определении начального протокола лечения, если не подтверждён диагноз индолентной лимфомы или лимфомы низкой степени злокачественности. Системная мультиагентная химиотерапия является методом выбора при лимфоме средней и высокой степени злокачественности.
Основные цели химиотерапии – вызвать полную длительную (> 6 месяцев) первую ремиссию (называемую индукцией), повторно вызвать ремиссию, в случае развития у пациента рецидива (так называемая реиндукция), и наконец вызвать ремиссию в случае отсутствия терапевтического эффекта на индукцию или повторную индукцию с помощью препаратов, не используемых в первоначальных протоколах (так называемые протоколы спасения). После окончания химиотерапевтического протокола у собак с полной регрессией опухоли не требуется проведения длительной поддерживающей химиотерапии. В редких случаях, когда лимфома проявляется локально, например, лимфома носовой полости или лимфома селезёнки, могут применяться методы локального воздействия, такие как лучевая терапия или хирургия. Для большинства агрессивных типов лимфом у собак в качестве терапии первой линии используются схемы лечения, основанные на комбинации винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и преднизолона (их называют протоколами, основанными на СНОР). Продолжительность и качество жизни пациента в основном не связано с выбранной модификацией протокола. Протокол Висконсин является одним из наиболее популярных в США и Европе (Таб 1) [1].
Таб 1 Висконсинcкий протокол (Madison Wisconsin Protocol) для собак [2]
| Неделя | Препараты |
| 1 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно;
· преднизолон 2 мг/кг перорально 1 раз в сутки |
| 2 | · циклофосфамид 250 мг/м2 внутривенно или подкожно;
· преднизолон 1,5 мг/кг перорально 1 раз в сутки |
| 3 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно;
· преднизолон 1 мг/кг перорально 1 раз в сутки |
| 4 | · доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно;
· преднизолон 0,5 мг/кг перорально 1 раз в сутки |
| 6 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно |
| 7 | · циклофосфамид 250 мг/м2 внутривенно или подкожно |
| 8 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно |
| 9 | · доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно |
| 11 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно |
| 12 | · циклофосфамид 250 мг/м2 внутривенно или подкожно |
| 13 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно |
| 14 | · доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно |
| 16 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно |
| 17 | · циклофосфамид 250 мг/м2 внутривенно или подкожно |
| 18 | · винкристин 0,5-0,7 мг/м2 внутривенно |
| 19 | · доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно |
При введении циклофосфамида зачастую требуется проводить профилактику развития геморрагического цистита. Для этого вводят месну в дозе 30 % от введённой дозы циклосфамида. Некоторые врачи используют фуросемид 1 мг/кг первые 48 часов после введения препарата. Пациентам с массой тела менее 15 кг, следует снижать дозу доксорубицина до 1 мг/кг. При достижении стабильной клинической ремиссии после 19 недель протокол прекращается, без назначения поддерживающего лечения. Некоторые онкологи вводят аспарагиназу в дозе 10-20 тыс. ЕД/м2 в первую неделю. Однако существует мнение, что введение аспарагиназы не улучшает прогноз, и её более целесообразно использовать в качестве терапии 2-ой линии [3]. Так же существует 25-недельная модификация протокола.
Химиотерапия на основе CHOP вызывает ремиссию примерно у 80-95 % собак (рис 1) с показателями общей выживаемости 10 — 12 месяцев. Примерно от 20 до 25 % собак с лимфомой на фоне химиотерапии CHOP имеют продолжительность жизни около 2 лет с момента начала лечения. Частота и продолжительность ответа варьируют в зависимости от наличия или отсутствия прогностических факторов, обсуждаемых ниже. Собаки, у которых на фоне лечения удалось добиться полной регрессии опухоли, не имеют клинических признаков, связанных с лимфомой в течение всего периода ремиссии. Их качество жизни оценивается как хорошее. Большинство собак хорошо переносят химиотерапию. В отдельных случаях в связи с развитием нежелательных побочных эффектов требуются снижение доз и перерывы в лечении. Серьёзные осложнения, требующие проведения инфузионной терапии в условиях ветеринарной клиники, развиваются не более чем в 20-30 % случаев. Летальность чаще всего не превышает 2-5 %. Включение в стандартный протокол СНОР других цитотоксических препаратов не приводит к значительным клиническим результатам [1].
Рисунок 1. Рентгенограммы собаки со средостенной формой лимфомы (А) до проведения химиотерапии, (Б) после химиотерапии по протоколу СНОР
| (А) | (Б) |
 |
 |
В ветеринарном онкологическом научном центре «Биоконтроль» в качестве лекарственного протокола химиотерапии первой линии при лечении лимфомы собак используется модифицированный протокол СНOP, заимствованный из медицины человека – ACOP. Также как и Madison Wisconsin Protocol, ACOP основан на комбинации винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и преднизолона. Как правило АСОР вводится 1 раз в 10-14 дней трёхкратно (Таб 2).
Таб 2. Модифицированный протокол АСОР, используемый в
ВОНЦ «Биоконтроль»
| Препарат | Доза, мг/м2 | Путь введения | День |
| Циклофосфан | 250 | Внутривенно | 1,14,28 |
| Доксорубицин | 25 | Внутривенно | 1,14,28 |
| Винкристин | 0,5 | Внутривенно | 1,14,28 |
| Преднизолон | 0,5-2 мг/кг | Внутривенно | 1-28 |
Наряду с клинической оценкой поверхностных л/у и гематологических исследований, после первого или второго введения выполняется промежуточные визуальные исследования – рентгенография грудной полости и/или УЗИ брюшной полости с целью оценки эффективности проводимого лечения и степени объективного ответа на терапию. В зависимости от полученных результатов, дальнейшая терапия может быть либо продолжена, либо модифицирована (например, заменена на альтернативную схему химиотерапии). После окончания полного курса исследование повторяют.
Целью настоящего исследования послужило изучение эффективности применения химиотерапевтический протоколов Madison Wisconsin (СНОР) и АСОР в терапии лимфомы у собак.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
- Определить общую и безрецидивную выживаемость собак с лимфомой на фоне комплексного лечения с применением химиотерапии по протоколу Madison Wisconsin;
- Определить общую и безрецидивную выживаемость собак с лимфомой на фоне комплексного лечения с применением химиотерапии по протоколу АСОР;
- Определить частоту и степень тяжести побочных эффектов химиотерапии MadisonWisconsin (СНОР) и АСОР.
Материалы и методы.
Материалом для исследования послужили истории болезни 247 собак различных пород (таб. 3), проходивших химиотерапевтическое лечение лимфомы в ветеринарной клинике «Белый клык» и ВОНЦ «Биоконтроль» с 2019 по 2025 гг. Соотношение самцов и самок в исследовании было примерно 1:1 (131 самцов и 116 самок).
Таб. 3 Породы собак, вошедших в исследование
| № п/п | Порода | Кол-во животных |
| 1 | Метис | 45 |
| 2 | Вельш корги пемброк | 19 |
| 3 | Лабрадор-ретривер | 17 |
| 4 | Немецкая овчарка | 16 |
| 5 | Бигль | 12 |
| 6 | Кане-корсо | 9 |
| 7 | Родезийский риджбек | 7 |
| 8 | Доберман | 7 |
| 9 | Восточноевропейская овчарка | 7 |
| 10 | Бернская горная пастушья собака | 6 |
| 11 | Ротвейлер | 6 |
| 12 | Американский стаффордширский терьер | 6 |
| 13 | Французский бульдог | 6 |
| 14 | Йоркширский терьер | 6 |
| 15 | Джек-рассел-терьер | 6 |
| 16 | Такса | 6 |
| 17 | Немецкий боксер | 5 |
| 18 | Бультерьер | 4 |
| 19 | Чихуахуа | 4 |
| 20 | Золотистый ретривер | 4 |
| 21 | Бульмастиф | 4 |
| 22 | Бордоский дог | 4 |
| 23 | Кадебо | 4 |
| 24 | Сибирский хаски | 3 |
| 25 | Шарпей | 3 |
| 26 | Американский бульдог | 3 |
| 27 | Мальтийская болонка | 2 |
| 28 | Вест-хайленд-уайт-терьер | 2 |
| 29 | Цвергшнауцер | 2 |
| 30 | Др. | 22 |
54 собаки наблюдались в ветеринарной клинике «Белый клык». 52 животным была выполнена внутривенная химиотерапия по протоколу Madison Wisconsin (СНОР). Одному животному выполнялась химиотерапия ломустином и одному химиотерапия по протоколу LOPP. Эти животные были исключены из исследования. 193 собакам, наблюдавшимся в ВОНЦ «Биоконтроль», проводилось лечение по модифицированному протоколу АСОР. Из 193 собак 38 получили по различным причинам только одно введение химиотерапии по протоколу АСОР. Эти животные также были исключены из исследования. Животные, участвующие в исследовании, были поделены на 2 группы численностью 52 и 155 собак соответственно (таб. 4).
Таб 4. Группы животных, участвующих в исследовании
| N п/п | Протокол химиотерапии | Кол-во животных | Клиника |
| Группа 1 | Madison Wisconsin (СНОР) | 52 | Белый клык |
| Группа 2 | АСОР | 155 | «Биоконтроль» |
Возраст животных, с морфологически подтверждённой крупноклеточной лимфомой, вошедших в исследование колебался в диапазоне от 1 до 14 лет (средний возраст – 7,6 лет) (таб. 5). Более 50% пациентов находились в возрастном диапазоне от 5 до 10 лет.
Таб. 5 Возраст собак, вошедших в исследование
| Возрастные группы | От 1 до 5 лет | От 5 до 10 лет | Более 10 лет |
| Кол-во животный | 47 | 113 | 49 |
Всем животным пред назначением лечебных манипуляций в обязательном порядке проводилось комплексное обследование, включающее в себя цитологическое и/или гистологическое исследование, рентгенографию органов грудной полости, УЗИ органов брюшной полости, б/х, ОКА, ОАМ. Животным старше 6 лет, а также животным, входящим в группу риска по ДКМП, дополнительно проводилось кардиологическое обследование (ЭхоКГ, ЭКГ).
Ответ на лечение определялся на основании физикального исследования пациентов, рентгено- и сонографии, а также общего клинического и биохимического анализов крови.
Эффективность лечения оценивали по следующим критериям:
- ПР— признаки опухоли не обнаруживаются при физикальном исследовании или визуальной диагностике;
- ЧР —> 50 % уменьшение размера опухоли;
- БЭ — <50 % уменьшение размера опухоли и/или признаки прогрессирования болезни <25
Полученные результаты и их обсуждение:
Проведён ретроспективный анализ историй болезни 207 собак с морфологически подтверждённой крупноклеточной лимфомой. Из них 52 собаки наблюдались в ветеринарной клинике «Белый клык». Этим животным проводилась внутривенная химиотерапия по протоколу Madison Wisconsin (СНОР 19 недель). 16 животных по различным причинам получили менее 19 введений. 155 собакам, наблюдавшимся в ветеринарном онкологическом научном центре «Биоконтроль», проводилось лечение по модифицированному протоколу АСОР. Все животные получили 3 введения химиотерапии по вышеуказанной схеме с интервалом 1 раз в 10-14 дней.
В группе №1 на фоне проведения химиотерапии по протоколу Madison Wisconsin (СНОР 19 недель) полная регрессия была получена в 57,41% случаев (n = 31). В 40,74% случаев (n = 22) не наблюдалось клинически значимого положительного эффекта на фоне проводимого лечения (таб. 6,7). Продолжительность первой ремиссии составила 175 дней, а медиана выживаемости при полной регрессии – 318 дней. Выживаемость 1 год и более была достигнута у 38,18% пациентов. Максимальная продолжительность жизни составила 876 дней.
В группе №2 на фоне проведения химиотерапии по протоколу АСОР было получено 76,77% полных регрессий (n = 119), 15,48% частичных регрессий (n = 24) и только у 7,74% (n = 12) испытуемых не было зарегистрировано клинически значимой положительной динамики на фоне проводимой химиотерапии (таб. 6,7). Продолжительность первой ремиссии составила 120 дней, а медиана выживаемости при полной регрессии – 241 дней. Максимальная продолжительность жизни составила 1696 дней. Показатели однолетней выживаемости составили 25,80% (n=40).
Таб. 6 Эффективность проведения химиотерапевтического лечения у собак с лимфомой.
| Схема химиотерапии | ||||||
| Madison Wisconsin (СНОР 19 недель) | АСОР | |||||
| ПР | ЧР | БЭ | ПР | ЧР | БЭ | |
| n | 31 | — | 22 | 119 | 24 | 12 |
| % | 57,41 | — | 40,74 | 76,77 | 15,48 | 7,74 |
Таб. 7 Показатели продолжительности первой ремиссии и медианы выживаемости собак с лимфомой на фоне проведения химиотерапии
| Схема химиотерапии | |||
| Madison Wisconsin (СНОР 19 недель) | АСОР | ||
| Продолжительность первой ремиссии при полной регрессии |
175 |
120 |
|
| Медиана выживаемости общая |
210 |
217 | |
| Медиана выживаемости у пациентов с полной регрессией |
381 |
241 | |
| Медиана выживаемости у пациентов, не достигших регрессии |
121 |
77 | |
Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами на фоне проведения химиотерапии были: рвота, диарея, анорексия, токсическая нейтропения, анемия, геморрагический цистит, панкреатит. Клинически значимые отсроченные нежелательные побочные эффекты после проведения химиотерапии в группе № 1 зарегистрированы в 59,61 % случаев (n=31). Осложнения включали анорексию (n=13), рвоту (n=14), диарею различной степени тяжести (n=19), токсическую нейтропению (n=14), геморрагический цистит (n= 1), панкреатит (n= 1). В группе № 2 осложнения зарегистрированы в 70,32% случаев (n=109). Осложнения включали анорексию (n=34), рвоту (n=59), диарею различной степени тяжести (n=70), токсическую нейтропению (n=61), геморрагический цистит (n= 2), панкреатит (n= 4) (таб. 8).
Таб. 8 Осложнения, зарегистрированные после проведения химиотерапии
| Тип осложнений | Схема химиотерапии | |||
| Madison Wisconsin (СНОР) | АСОР | |||
| n | % | n | % | |
| Рвота | 14 | 26,92 | 59 | 35,75 |
| Диарея | 19 | 36,53 | 70 | 42,42 |
| Анорексия | 13 | 25,0 | 34 | 20,60 |
| Токсическая нейтропения | 14 | 26,92 | 61 | 36,96 |
| Токсическая тромбоцитопения | 2 | 3,84 | 1 | 0,6 |
| Анемия | Нет данных | Нет данных | 14 | 8,48 |
| Геморрагический цистит | 1 | 1,92 | 2 | 1,21 |
| Панкреатит | 1 | 1,92 | 4 | 2,42 |
Показатели летальности на фоне проводимой химиотерапии в группе №1 составили 3,84%. Владельцы 4-х пациентов по различным причинам отказались от наблюдения в клинике и их данные не учитывались при анализе полученных результатов. В группе № 2 летальность составила 10,88%. Владельцы 12 пациентов отказались от наблюдения в клинике. Их данные также не учитывались при дальнейшем анализе (таб. 9).
Таб. 9 Показатели летальности
| Схема химиотерапии | ||||
| Madison Wisconsin (СНОР) % | АСОР | |||
| Летальность | Пропали после 1 или нескольких введений | Летальность | Пропали после 1 или нескольких введений | |
| 3,84 | 7,69 | 10,88 | 8,29 | |
Заключение:
В результате проведённых исследований были показаны лучшие показатели первой ремиссии и медианы выживаемости у животных, получавших химиотерапию по протоколу Madison Wisconsin (СНОР). В этой же группе было зафиксировано меньшее количество осложнений, требующий медикаментозной коррекции — проведения дополнительной инфузионной терапии и стимуляции кроветворения, что в свою очередь отражается на эмоциональном состоянии владельцев животных и общей стоимости лечения. Показатели максимальной продолжительности жизни и значительно больший процент полных регрессий после проведения первого курса химиотерапии были значительно выше у собак, которым проводилась химиотерапия по протоколу АСОР. Однако показатели летальности в этой группе были так же значительно выше.
Полученные данные не являются окончательными и требуют дальнейшего анализа в связи с тем, что группы испытуемых значительно разняться по численности, часть животных в обеих группах на момент написания тезисов живы и находятся под наблюдением.
Cписок литературы:
- Withrow, J. Small Animal Clinical Oncology 6E / S.J. Withrow, D.M. Vail. ― Rodney: 2019
- Hosoya K., Kisseberth W.C., Lord L.K., et al. Comparison of COAP and UW-19 protocols for dogs with multicentric lymphoma. J. Vet. Intern. Med. 2007 Nov-Dec
- MacDonald V.S., Thamm D.H., Kurzman I.D., et al. Does L-asparaginase influence efficacy or toxicity when added to a standard CHOP protocol for dogs with lymphoma? J. Vet. Intern. Med. 2005