Клинический опыт применения эрлотиниба при раке лёгкого

Прочие опухоли

Тезисы XXI Всероссийской конференции по онкологии
мелких домашних животных
12–13 марта 2026 г., Москва, отель «Милан»

 

Клинический опыт применения эрлотиниба при раке лёгкого

Анна Вениаминовна Назарова
к.в.н, хирург-онколог, руководитель онкологического направления сети ветеринарных клиник «ВЕГА», Россия, г. Санкт-Петербург

 

Используемая терминология и сокращения

AKR1C3 (альдокеторедуктаза 1-го семейства) — является ключевым ферментом синтеза стероидов, вырабатывается в жировой ткани и способствует образованию тестостерона из андростендиона. Экспрессия белка повышена в клетках рака предстательной железы, уровень белка рассматривается как возможный маркер прогрессирования этого заболевания.

CLCSC (Canine lung carcinoma stage classification) — шкала стадирования РЛ для собак.

ECOG/WHO PS (The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health. Organization Performance Status) — шкала оценки тяжести состояния пациента для человека.

EGFR (epidermal growth factor receptor) — рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР).

FLDS (Feline lung–digit syndrome, лёгочно-пальцевый синдром кошек) — метастазирование рака в области фаланг пальцев, что проявляется характерными изменениями пальцев и хромотой без лёгочных симптомов.

MODAL syndrome (muscle/ocular/digit/aorta/lung syndrome, синдром мышц/глаз/пальцев/ аорты/лёгких) — ассоциированные с РЛ тромбоэмболия опухолью аорты, патологические поражения глаз и кожи, скелетных мышц и костей, а также множественные поражения органов грудной клетки и брюшной полости.

OCT1 — транспортер органических катионов 1, полипептид, оказывающий влияние на печёночный клиренс.

OS (overall survival) — наблюдаемая (общая) выживаемость, при расчёте которой учитываются летальные исходы от всех причин, т.е. сколько времени пациент живёт с момента постановки диагноза до смерти, независимо от состояния, прогрессирования заболевания или качества жизни.

PFS (progression-free survival) — выживаемость до прогрессирования, промежуток времени от начала лечения до прогрессирования заболевания.

TKI (ИТК) — ингибиторы тирозинкиназ препараты, блокирующие внутриклеточную передачу сигналов, осуществляемую путём фосфорилирования рецепторных тирозинкиназ.

TME (tumor microenvironment) — микроокружение опухоли.

Аптамер (от лат. aptus — «соответствующий, подходящий») — молекула нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК), способная специфически узнавать и с высоким сродством связывать соответствующие мишени. Это олигонуклеотиды, состоящие из нескольких десятков нуклеотидных остатков. Аптамеры могут рассматриваться как аналоги белковых моноклональных антител, а их мишени — как аналоги антигенов.

Деградатор — искусственно созданная молекула, предназначенная для целенаправленного разрушения конкретного белка в клетке.

МЛУ — множественная лекарственная устойчивость.

Наноассемблер (от англ. assembler — «сборщик») — разрабатываемое устройство наноразмеров, способное собирать из отдельных атомов или молекул сколь угодно сложные конструкции по вводимому в них плану.

НЛР — нежелательные лекарственные реакции.

НМРЛ — немелкоклеточный рак лёгкого.

РКИ — рандомизированные клинические исследования.

РЛ — рак лёгкого.

ХТ — химиотерапия.

 

Часть первая — теоретическая. Что мы прочитали?

 

Рак лёгкого

Опухоли эпителиального происхождения, развивающиеся из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желез бронхиол и лёгочных альвеол, принято объединять в группу «рак лёгкого» (РЛ). Злокачественные опухоли лёгкого могут иметь различную гистологическую структуру, различаться по клиническому течению и способам лечения.

При анализе заболеваемости среди людей рак лёгкого по смертности занимает первое место в мире, с то время как у животных по результатам аутопсии рак лёгкого составляет менее 1% [Быченко Д., 2021].

Однако в крупных городах на животных действуют те же факторы риска (например, воздействие табачного дыма и выхлопных газов), что и на людей, а с увеличением количества животных-компаньонов возрастает и заболеваемость РЛ среди них. К примеру, была выявлена корреляция антракоза (вдыхания пыли с последующим развитием фиброза лёгких) с мутацией EGFR при первичных опухолях лёгкого собак [Реутова Е.В., 2019].

Хирургическое вмешательство является методом выбора для собак и кошек с первичными опухолями лёгкого. У человека хирургический метод является одним из основных методов лечения РЛ, а при карциноидных опухолях хирургический метод является основным. При этом чаще выполняют органосохраняющую радикальную операцию.

Поскольку в 70% случаев РЛ развивается без клинических признаков, большинство случаев опухолей трахеи, бронхов и лёгкого выявляются на IV стадии не только у животных, но и у человека, что делает невозможном излечивающее хирургическое вмешательство. Кроме того, была выявлена и доказана неэффективность применяемой в медицине человека высокодозной химиотерапии (ХТ) у животных [McPhetridge J.B., 2021].

Ранее было доступно только три метода лечения онкологических заболеваний: классическая химиотерапия, лучевая терапия и хирургические вмешательства. На сегодняшний день активно изучаются генетические изменения в раковых клетках. Пристальное внимание уделяется тому, какие именно белки способствуют бесконтрольному росту клеток, их размножению и распространению в организме. На данный момент выявлены 682 гена, которые вовлечены в процесс канцерогенеза 53 типов опухолей у человека [Семенкин А.А., 2022].

Параллельно совершенствуются методы молекулярной биологии. Это приводит к созданию новых протоколов лечения, основанных на применении более эффективных классов противоопухолевых препаратов. Одним из современных методов лечения рака является таргетная или молекулярно-ориентированная терапия.

Молекулярно-ориентированные препараты блокируют рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли, а не просто препятствуя размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия).

 

Рак лёгкого и EGFR

Имеются работы, в которых продемонстрирована возможность применения низкомолекулярных таргетных препаратов, мишенями которых являются белки EGFR+ сигнальных путей.

EGFR (epidermal growth factor receptor) — это трансмембранный рецептор, связывающий внеклеточные лиганды из группы эпидермальных факторов роста, относится к подсемейству тирозинкиназных рецепторов. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) участвует во множестве связанных с раком путей передачи сигналов, таких как клеточная пролиферация, адгезия, миграция, неоангиогенез и ингибирование апоптоза, которые являются важными факторами канцерогенеза и прогрессирования опухоли [Steins M., 2018].

При наличии мутаций в рецепторе эпидермального фактора роста происходит активация сигнального пути EGFR, что вызывает процессы злокачественной трансформации в клетке. Гиперэкспрессия EGFR опухолевыми клетками, как правило, ассоциируется с поздними стадиями неопластического процесса и метастатическим фенотипом заболевания, поэтому определение мутации гена EGFR важно не только для выбора протокола лечения, но и для определения прогноза болезни для конкретного пациента.

В исследовании K. Kobayashi (2023), проведённом на клеточных линиях первичной карциномы лёгкого у собак, авторы оценили экспрессию и статус фосфорилирования нескольких ассоциированных с опухолью белков в клеточных линиях с помощью иммуноблоттинга. Относительно высокую экспрессию EGFR и HER2 наблюдали во всех клеточных линиях [Kobayashi К., 2023]. Результаты этого исследования показывают перспективность применения ингибиторов тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения РЛ у собак.

Основными препаратами, рекомендуемыми у человека при выявлении активирующих мутаций в гене EGFR, являются гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и осимертиниб. Все препараты доступны в лекарственной форме для перорального введения и применяются до появления клинических признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.

 

Гефитиниб

Для применения у собак исследован препарат гефитиниб (селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста I поколения), его рекомендуется применять в дозе 5 мг/кг один раз в сутки натощак, поскольку на его всасывание и метаболизм оказывают влияние кишечные бактерии [Dai Т., 2021].

 

Афатиниб

Афатиниб (селективный необратимый ингибитор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB) у животных изучался в сравнительном исследовании на клеточных линиях опухолей молочных желёз собак. Было исследовано влияние ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/тирозинкиназы HER2 на активность и миграцию белков Wnt-сигнального пути и проведено сравнение с другими ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) родственных сигнальных путей. В этом исследовании афатиниб продемонстрировал повышенную активность [Timmermans-Sprang E.P.M., 2019].

 

Осимертиниб

Осимертиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR III поколения, эффективным при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы. В сравнительном исследовании метаболизма осимертиниба у крыс, собак и мышей семь метаболитов, обнаруженные в гепатоцитах человека, также выявлялись в гепатоцитах крыс и собак на аналогичных или более высоких уровнях.

Также осимертиниб легко распределяется как по здоровому мозгу, так и по опухолевой ткани. В доклинических сравнительных исследованиях при применении в следующих дозах: осимертиниб 25 мг/кг, гефитиниб 6,25 мг/кг, роцилетиниб 100 мг/кг, афатиниб в дозе 7,5 мг/кг, осимертиниб продемонстрировал лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер мыши, чем другие протестированные ИТК [Colclough N., 2021]. Эти исследования показывают, что осимертиниб может использоваться для лечения метастазов в мозг у пациентов с мутацией EGFR.

Согласно результатам систематического обзора [Runzer—Colmenares F.M., 2025] все схемы лечения осимертинибом и эрлотинибом превосходили химиотерапию по PFS, но статистически значимых различий между осимертинибом и эрлотинибом не наблюдались. Тяжелые побочные эффекты были сопоставимы, хотя осимертиниб занял первое место по безопасности.

Любая таргетная терапия начинается с выявления активирующих мутаций в генах. Для определения мутации гена EGFR в тканях опухолей проводят молекулярно-генетическое исследование (ПЦР) биоптата опухолевой ткани.

Однако в клинических рекомендациях для лечения РЛ у человека указывается, что в отдельных случаях при невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR в опухоли или в плазме как при аденокарциноме, так и при плоскоклеточном РЛ может быть рекомендована молекулярно-направленная терапия эрлотинибом или афатинибом.

Также в настоящее время проводятся исследования неоантигенных вакцин против различных видов рака, включая рак лёгкого, ассоциированный с мутациями EGFR. Однако из-за хромосомной нестабильности при метастазировании в печень, неоантигены, на которые нацелена вакцина, могут быть утрачены, кроме того, возникает враждебное микроокружение, характеризующееся ограниченной иммунной инфильтрацией, низким уровнем CXCL9 и повышенным уровнем макрофагов M2. Эти данные подчеркивают важность филогенетического отслеживания заболеваний и функционального профилирования Т-клеток для понимания механизмов ослабления иммунитета во время комбинированной терапии. [Al Bakir M., 2025]

 

А вот про эрлотиниб поподробнее, пожалуйста

Эрлотиниб (коммерчески доступные препараты Тарцева®, Эрлотиниб-НАТИВ таб. 150 мг и др.) — препарат, используемый для лечения некоторых видов немелкоклеточного рака лёгкого и рака поджелудочной железы [Abdelgalil A.A., 2019; Nakagawa K., 2025].

Данный препарат назначается в том случае, если известна мутация EGFR. Эрлотиниб представляет собой обратимый ингибитор тирозинкиназы, взаимодействующий с EGFR как дикого типа, так и с мутировавшим EGFR. Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, в том числе эрлотиниб, предотвращают фосфорилирование своего субстрата на уровне клеточного сигнального пути, а также снижает также уровни мРНК провоспалительных цитокинов и белка [Lee H.J., 2024].

 

Резистентность

Стоит обратить внимание, что опухолевые клетки могут вырабатывать устойчивость к ингибиторам тирозинкиназы за счёт появления вторичной мутации в EGFR. Вторичные онкогенные мутации EGFR являются причиной примерно 50% рецидивов [Planken S., 2017].

Наиболее распространенной мутацией является замена gatekeeper T790M, которая возникает в экзоне 20 EGFR. Такая ситуация требует дополнения или изменения схемы лечения, например, включения препарата осимертиниб. Данный препарат обладает необратимой аффинностью к остатку цистеина-797 в сайте связывания АТФ в EGFR при наличии мутации T790M [Carter J., 2024].

В исследовании Y. Li [Li Y., 2025] авторы отмечают, что хотя несколько поколений ингибиторов EGFR-тирозинкиназы (EGFR-TKI) были одобрены для лечения запущенного НМРЛ, приобретённая лекарственная устойчивость после длительного применения ставит под сомнение их терапевтическую эффективность. В этом исследовании, используя препарат первого поколения эрлотиниб в качестве «боеголовки» для EGFR и аптамер, нацеленный на рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2R) в качестве «рекрутёра» для рецептора, перемещающегося по лизосомам, авторы разработали химеру, нацеленную на лизосомы, совместимую с EGFR (LYTAC). Создан ряд деградаторов EGFR с различной длиной линкера, среди которых LY-dE#5 является наиболее эффективным деградатором, который направляет EGFR на лизосомальный путь деградации. Дальнейшие исследования in vitro и in vivo показали, что LY-dE#5 эффективно подавляет рост раковых клеток, стимулируемых EGFR. Эти данные указывают на то, что конъюгат эрлотиниб-аптамер является эффективным средством для снижения уровня EGFR, обладающим потенциалом для лечения рака, позволяющим преодолеть распространенные проблемы лекарственной устойчивости EGFR-TKI.

В исследовании W.C. Cho [Cho W.C., 2025] авторы также отмечают, что таргетная терапия, такая как ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), продемонстрировала многообещающие результаты, но сталкивается с проблемами резистентности. Исследуется применение ингибиторов AKR1C3 в составе комплексных протоколов лечения, т. к. высокая экспрессия AKR1C3 связана с агрессивностью опухолей, инвазивностью и неблагоприятными исходами при некоторых видах рака, что потенциально способствует устойчивости к химиотерапевтическим препаратам и таргетной терапии.

В свою очередь сам эрлотиниб является мощным ингибитором BCRP (белка устойчивости рака молочной железы), который вместе с другими АВС-транспортёрами ответственен за формирование множественной лекарственной устойчивости. Поэтому может быть использован в качестве адъюванта в комбинациях TKI, что позволит повысить внутриклеточную концентрацию целевых TKI, преодолеть МЛУ и повысить эффективность TKI.

 

Как ещё можно доставить?

Интересное исследование L. Wu [Wu L., 2025] интратрахеального пути введения эрлотиниба, который обеспечивает повышенное накопление препарата в лёгких при снижении системного воздействия, что делает его перспективным подходом к лечению немелкоклеточного рака лёгких (НМРЛ) с повышенной экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). В этом исследовании были синтезированы сополимеры декстрана, ПЭГ и эрлотиниба (DPE), новые амфифильные конъюгаты, обладающие выдающейся терапевтической активностью в отношении НМРЛ со сверхэкспрессией EGFR. Полученные наноассемблеры (димерные наночастицы DPE) продемонстрировали высокую эффективность введения лекарственного средства, удовлетворительную стабильность и оптимальный профиль высвобождения. Они также продемонстрировали превосходную способность проникать в опухоль и потенциал ингибирования в трёхмерном опухолевом сфероиде HCC827. По сравнению с димерными НПВ TPGS и внутривенными инъекциями Taxol®, димерные НПВ DPE продемонстрировали улучшенный противоопухолевый эффект при снижении системной токсичности и превосходной биосовместимости после интратрахеального введения мышиной модели HCC827 с метастатическим раком лёгких.

 

А у собак будет работать?

При исследовании метаболизма и экскреции эрлотиниба (в том числе с использованием клеток почек собак) метаболиты, обнаруженные у людей, были аналогичны тем, которые были обнаружены у крыс и собак, что подтвердило отсутствие видовой специфичности препарата и позволило применять его при лечении животных [Rysz M.A., 2025].

Однако в исследовании влияния ингибиторов OCT1 верапамила и эрлотиниба на распределение субстрата OCT1 в печени была отмечена видозависимая активность OCT1, что требует учёта при переносе доклинических данных в клинику [Morse B.L., 2021].

Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) была зарегистрирована при остеосаркоме собак, и более высокие уровни EGFR коррелируют с худшим прогнозом. В исследовании F.B. Mantovani [Mantovani F.B., 2016] описано влияние ингибирования EGFR на чувствительность к облучению при остеосаркоме собак. Лечение эрлотинибом способствовало незначительному усилению радиационного воздействия на клетки остеосаркомы собак и обладало активностью в качестве единственного агента в некоторых клеточных линиях, что указывает на потенциальную роль ингибирования EGFR в лечении подгруппы пациентов с остеосаркомой.

 

С чем можно сочетать?

+ ингибитор c-Met

Было проведено исследование N.A. Kim [Kim N.A., 2020] недавно синтезированного ингибитора c-Met, который потенциально не разрушается альдегидоксидазой (АО) в цитозоле печени человека (условное название ABN401). Целью данного исследования было определить физико-химическую стабильность, фармакокинетику у собак породы бигль и терапевтический эффект ABN401 при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) с амплификацией c-Met. По результатам исследования биодоступность препарата у собак составляет около 30%, и он высокоэффективен, обеспечивая ингибирование роста опухоли примерно на 90% в комбинации с эрлотинибом.

 

+ бевацизумаб

Двойное ингибирование рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) может замедлить терапевтическую резистентность при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) [Zhou Q., 2021]. В этом исследовании 3-й фазы изучались эффективность и безопасность терапии эрлотинибом и бевацизумабом у нелеченых пациентов с прогрессирующим НМРЛ. Бевацизумаб в сочетании с эрлотинибом значительно улучшали показатели PFS у пациентов с нелеченым метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR, в том числе у пациентов с исходными метастазами в головной мозг. При этом НЛР, связанные с комбинированным лечением, наблюдались у 54,8% пациентов (при монотерапии эрлотинибом — у 26,1%).

Результаты метаанализа, проведённого W. Deng [Deng W., 2022] также подтверждают, что комбинированное лечение эрлотинибом и бевацизумабом потенциально может стать стандартной схемой лечения пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с положительной мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFRm+). Однако при комбинированном лечении значительно повышалась частота диареи, геморрагических явлений, протеинурии и артериальной гипертензии. Также обращает внимание, что применение эрлотиниба в сочетании с бевацизумабом для лечения пациентов с EGFRm+ прогрессирующим НМРЛ привело к значительному увеличению безрецидивного периода (PFS) по сравнению с применением только эрлотиниба, но комбинация не увеличивала общую выживаемость (OS).

Интересно, что в метаанализе результатов РКИ применения комбинации бевацизумаба и эрлотиниба у пациентов с метастатическим колоректальном раком [Kaveh S., 2019], комбинация бевацизумаба и эрлотиниба значительно увеличила и общую выживаемость по сравнению с применением только бевацизумаба, и значительно увеличила выживаемость без прогрессирования заболевания.

Также это сочетание показало хорошие результаты при лечении пациентов с папиллярной почечно-клеточной карциномой [Srinivasan R., 2025].

 

+ афатиниб

В обзоре М. Tagliamento [Tagliamento M., 2018] описано применение комбинации афатиниба с эрлотинибом при лечении пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого (SCC). Хотя активирующие мутации EGFR в этом подтипе редки, его сверхэкспрессия наблюдается более чем в половине случаев. Афатиниб и эрлотиниб представляют собой потенциальные варианты лечения рака лёгкого, поскольку они обладают более управляемым профилем токсичности по сравнению с химиотерапией и ингибиторами контрольных точек.

 

Побочные эффекты

Из-за вариабельности фармакокинетики эрлотиниба и близости рекомендуемых доз к верхнему пределу переносимости, часто требуется коррекция дозы для предотвращения возможных побочных реакций [Kim M., 2025].

Сообщалось об интерстициальных заболеваниях лёгких у больных, получавших ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) рецепторов эпидермального фактора роста. В эксперименте, проведённом К. Adachi [Adachi К., 2010] на крысах, исследовали эффекты кратковременного (7- и 21-дневного) введения эрлотиниба в субтоксической дозе (10 мг/кг/сут перорально) и влияние длительного (до 63 дней) введения токсических доз (до 20 мг/кг/сут перорально) при блеомицин-индуцированном повреждении лёгких лёгкой и средней степени тяжести. Длительное введение токсических доз сопровождалось снижением прироста массы тела и тяжёлыми поражениями кожи, однако введение эрлотиниба крысам, получавшим блеомицин, не выявило обострения повреждений лёгких по таким показателям, как макроскопические данные, масса лёгких, гистопатологические показатели (плотность поражения лёгких и оценка фиброза лёгких) и уровень гидроксипролина в лёгких (HyP). У крыс контрольной группы, получавших только эрлотиниб, поражений лёгких отмечено не было. Эти результаты свидетельствуют о том, что эрлотиниб не оказывает какого-либо усугубляющего воздействия на повреждения лёгких у крыс, вызванные блеомицином.

Данным по НЛР применения эрлотиниба у животных мало, в то время как у человека побочные эффекты ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста описаны в многочисленных публикациях. Эрлотиниб вызывает изменения в составе липидах рогового слоя кожи, что ухудшает барьерную функцию кожи и приводит к сухости кожи [Uchino T., 2020].

В исследовании Y. Zheng [Zheng Y., 2022] было установлено, что эрлотиниб индуцирует поляризацию макрофагов после стимуляции эпидермальных кератиноцитов. Этот эффект был связан с повышенной выработкой воспалительных цитокинов и хемокинов. Авторы провели экспериментальное исследование на животных in vivo для проверки терапевтического эффекта кверцетина. Эрлотиниб уменьшал рост опухоли и стимулировал дерматит у мышей, в то время как кверцетин уменьшал вызванное эрлотинибом повреждение кожи, не влияя на эффект подавления опухоли.

В 2023 году был опубликован клинический случай эрлотиниб-индуцированных билатеральных язв роговицы у собаки, получавшей в течение двух месяцев эрлотиниб (Тарцева®) для лечения рака лёгких. На обоих глазах были диагностированы изъязвления роговицы с истончением стромы, которые были рефрактерными после двух недель лечения местными антибиотиками и каплями с искусственной слезой. Было рекомендовано срочное прекращение приёма эрлотиниба, и через две недели после прекращения приёма дефекты роговицы исчезли; однако истончение роговицы сохранялось шесть месяцев [Jung S., 2023].

В 2025 году были опубликованы результаты исследования, целью которого было оценить риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с приёмом ингибиторов тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с мутацией EGFR [Ma Z., 2025]. По результатам исследования как ингибиторы тирозинкиназы первого поколения, так и ингибиторы тирозинкиназы EGFR третьего поколения были связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Среди ингибиторов третьего поколения выделяются осимертиниб и лазертиниб. Комбинированная терапия, такая как ингибиторы ангиогенеза с эрлотинибом или гефитинибом, была связана с нежелательными явлениями со стороны сосудов, тогда как ингибиторы ангиогенеза с осимертинибом был связан с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Кроме того, риск развития аритмий был значительно выше при применении ингибиторов третьего поколения, таких как осимертиниб в монорежиме и в комбинации с ингибиторами ангиогенеза. Таким образом у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR ингибиторы тирозинкиназы EGFR первого и третьего поколений, а также комбинированная терапия с ингибиторами ангиогенеза, были связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых побочных эффектов. Риски были значительно выше при применении ингибиторов третьего поколения по сравнению с ингибиторами первого поколения.

 

Часть вторая — практическая. Что мы попробовали?

Диагностика

В наше исследование были включены 15 собак (Canis lupus familiaris) и 28 кошек (Felis domestica (Felis catus)), у которых были диагностированы образования в грудной полости и лёгких.

Средний возраст животных составил 12,4 лет (95% доверительный интервал (ДИ) 10,5–14,3 лет) для собак и 11,4 лет (95% ДИ 9,8–13,1 лет) для кошек. Породной и половой предрасположенности у животных не установлено.

Проявление клинических симптомов при РЛ зависит от локализации опухоли, её размеров, типа роста и гистологической структуры, поражения лимфатических узлов грудной полости и средостения, а также от вызванных развитием неопластического процесса воспалительных изменений в бронхах и лёгких.

Наиболее часто наблюдаемыми симптомами являются:

  • непродуктивный кашель;
  • гипорексия;
  • потеря живой массы тела;
  • одышка;
  • снижение физической активности.

В некоторых случая развиваются неотложные (острые) состояния, такие как гемо-/пио-/гидроторакс или пневмоторакс. Эти симптомы не являются патогномоничными и могут наблюдаться при лёгочной патологии неопухолевой природы или общесоматических патологиях, не затрагивающих лёгкие.

Для кошек с РЛ характерен FLDS (Feline lung–digit syndrome, лёгочно-пальцевый синдром кошек) — метастазирование рака в области фаланг пальцев, что проявляется характерными изменениями пальцев и хромотой без лёгочных симптомов.

На данный момент синдром FLDS расширен и называется MODAL syndrome (muscle/ocular/digit/aorta/lung syndrome, синдром мышц/глаз/пальцев/ аорты/лёгких). Сопутствующими метастазами и ПНС могут быть:

  • тромбоэмболия опухолью аорты;
  • патологические поражения глаз и
  • кожи;
  • скелетных мышц и
  • костей, а также
  • множественные поражения органов грудной клетки и
  • брюшной полости.

Основными методами инструментальной диагностики являются рентгенография и компьютерная томография (КТ) грудной полости.

В нашем исследовании рентгенография грудной клетки была проведена 79,1% животных (34 животных из 43) — 78,6% (22 из 28) кошек и 80,0% (12 из 15) собак.

КТ была проведена 12 кошкам 42,9% (12 из 28) кошек и 26,7% (четырём из 15) собак, из них четырём кошкам и одной собаке были проведены и КТ, и рентген лёгких, при этом на КТ были подтверждены рентгенологические находки.

Проводилась бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), однако их диагностическая эффективность невысока, за исключением случаев центрального РЛ с внутрибронхиальным ростом. В нашем исследовании БАЛ был проведён одной кошке с опухолевым поражением лёгкого и цитологическое исследование выявило развитие бронхоальвеолярной карциномы.

Для проведения морфологического исследования использовали биопсию, как тонкоигольную и кор-биопсию под контролем КТ или УЗИ, так и взятие материала при торакоскопии или диагностической торакотомии. Однако эти методы связаны с риском осложнений (до 31% по литературным данным).

При наличии выпота в грудной полости (более характерно для кошек) возможно проведение цитологического исследование выпота. Однако его диагностическая ценность остаётся спорной. В нашем исследовании цитологическое исследование выпота из грудной полости было проведено у пяти кошек: у одной кошки цитологическая картина была характерна для развития модифицированного транссудата, опухолевые клетки выявлены не были и у четырех кошек с метастатическим поражением лёгких, вызванным первичными опухолями другой локализации. При метастатическом поражении цитологическая картина была характерна для развития метастатического выпота, в том числе у кошки с ранее диагностированной карциномой молочной железы — цитологическая картина более характерна для развития метастаза аденокарциномы молочной железы.

В нашем исследовании у 53,3% (восьми из 15) собак была диагностирована первичная опухоль лёгкого и у 60,0% (девяти из 15) собак — метастатическое поражение лёгких, при этом у 13,3% (двух из 15) собак были признаки как первичной опухоли, так и метастатического поражения.

У 26,8% (восьми из 28) кошек была диагностирована первичная опухоль лёгкого, у 46,4% (13 из 28) — метастатическое поражение, при этом у 10,7% (трёх из 28) кошек были признаки как первичной опухоли, так и метастатического поражения.

Наиболее распространёнными гистологическими типами первичного РЛ у собак являются карциномы (87,1%), гораздо реже диагностируются саркомы (7,6%) и аденомы (3,2%). У кошек также с наибольшей частотой диагностируются карциномы (до 71%). Мелкоклеточный РЛ, который у человека диагностируется в 15% случаев, у животных выявляется редко.

Для РЛ характерны такие паранеопластические синдромы, как гипертрофическая остеопатия, гиперкальциемия, паранеопластический лейкоцитоз (более характерен для собак).

 

Выбор метода лечения

При выборе метода лечения у конкретного пациента клиницист ориентируется не только на стадию болезни, но и на состояние пациента. У человека во многих клинических рекомендациях есть ссылка на шкалу оценки тяжести состояния пациента по версии ECOG (оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health. Organization Performance Status (ECOG/WHO PS)). И если шкала стадирования РЛ для собак разработана — Canine lung carcinoma stage classification (CLCSC) [Ichimata М., 2023] (для кошек такой шкалы нет), то общепринятых шкал для оценки тяжести состояния пациента на данный момент нет.

Поскольку в 70% случаев РЛ развивается без клинических признаков, большинство случаев опухолей трахеи, бронхов и лёгкого выявляются на IV стадии не только у животных, но и у человека, что делает невозможным излечивающее хирургическое вмешательство.

Из 43 животных, включённых в исследование, хирургическая операция была проведена только трём собакам и одной кошке (что составило 9,3% от 43 включённых в исследование животных). Остальным животным терапия или не проводилась (чаще всего из-за отказа владельцев), либо проводилась высокодозная внутривенная химиотерапия при метастазировании в лёгкие опухолей другой локализации. Таким образом, вопрос эффективного нехирургического лечения первичных опухолей лёгкого у животных на настоящий момент остаётся открытым.

 

Клинические случаи применения эрлотиниба

Количество наших наблюдений невелико и категорически недостаточно для статистической обработки, поэтому может быть представлено только в качестве описания клинических случаев.

Эрлотиниб нами применялся в адъювантном режиме одной кошке и двум собакам с гистологически подтверждёнными аденокарциномами лёгкого. У третьей прооперированной собаки была диагностирована гистиоцитарная саркома лёгкого, поэтому ей был рекомендован приём траметиниба.

Эрлотиниб (коммерчески доступен в форме таблеток 150 мг) назначался в дозе 10 мг/кг/сутки постоянно (до прогрессирования/рецидива заболевания или возникновения неприемлемой токсичности) внутрь не менее чем за 1 час или через 2 часа после приема пищи.

Назначалось постепенное увеличение дозы (начиная с ½ от рекомендуемой дозы 5–7 дней, затем ¾ от рекомендуемой дозы 5–7 дней, затем переход на полную дозу), т. к. по исследованиям у человека это уменьшает количество побочных эффектов.

Кошка 14 лет приём эрлотиниба в дозе 10 мг/кг/сутки был начат через шесть дней после удаления опухоли лёгкого. Контрольные осмотры и рентген грудной полости были проведены через 32 и 61 сутки от начала приёма эрлотиниба. Признаков развития опухолевого процесса в лёгком выявлено не было. Через 74 дня после начала приёма эрлотиниба владельцы самостоятельно его отменили. Через 23 дня после отмены препарата на контрольных рентгенограммах были выявлены признаки рецидива опухоли лёгкого с инвазией грудной стенки. НЛР за время приёма эрлотиниба у кошки выявлено не было.

Собака 7 лет 25 кг метис. Обратились за консультацией к онкологу через 59 дней после операции по удалению опухоли лёгкого в связи с развитием выпота в грудную полость. Приём эрлотиниба начали на 60 день после операции (на момент начала приёма объём выпота до 400 мл при торакоцентезе один раз в трое суток). К 12 дню приёма препарата (ещё редуцированная доза) объём выпота уменьшился до 300 мл. При переходе на полную дозу (16 день приёма) у собаки уменьшение выпота до 100 мл. Однако на фоне уменьшения выпота у собаки появилось выраженное покраснение ушей, морды (вокруг носа) и живота. На 21 день приёма на фоне отсутствия выпотной жидкости в грудной полости у собаки развилось тахипноэ (до 150 дыхательных движений в минуту через 15 минут после дачи таблетки, с постепенным снижением до 80). При пропуске приёма — ЧДД 40 дд/мин (в режиме бодрствования). Доза эрлотиниба была уменьшена до 8 мг/кг/сутки (¾ от рекомендуемой дозы) и добавлен талидомид 8,5 мг/кг/сутки — состояние собаки нормализовалось, на момент написания статьи (260 дней приёма эрлотиниба, 320 дней после операции) признаков рецидива опухоли лёгкого не выявлено.

Собака 15 лет 13 кг метис. Приём эрлотиниба начали на 26 день после операции. Через 492 дня после операции (466 дней прима эрлотиниба) на контрольной КТ был выявлен узел в лёгком и проведена лобэктомия. На момент написания статьи (702 дня приёма эрлотиниба, 236 дней после выявления нового узла в лёгком и второй операции) признаков рецидива опухоли лёгкого не выявлено. НЛР за время приёма эрлотиниба у собаки выявлено не было.

 

Литература:

  1. Abdelgalil AA, Al-Kahtani HM, Al-Jenoobi FI. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 2020;45:93-117. doi: 10.1016/bs.podrm.2019.10.004. Epub 2019 Dec 6. PMID: 32164971.
  2. Adachi K, Mizoguchi K, Kawarada S, Miyoshi A, Suzuki M, Chiba S, Deki T. Effects of erlotinib on lung injury induced by intratracheal administration of bleomycin (BLM) in rats. J Toxicol Sci. 2010 Aug;35(4):503-14. doi: 10.2131/jts.35.503. PMID: 20686337.
  3. Al Bakir M, Reading JL, Gamble S, Rosenthal R, Uddin I, Rowan A, Przewrocka J, Rogers A, Wong YNS, Bentzen AK, Veeriah S, Ward S, Garnett AT, Kalavakur P, Martínez-Ruiz C, Puttick C, Huebner A, Cook DE, Moore DA, Abbosh C, Hiley CT, Naceur-Lombardelli C, Watkins TBK, Petkovic M, Schwarz RF, Gálvez-Cancino F, Litchfield K, Meldgaard P, Sorensen BS, Madsen LB, Jäger D, Forster MD, Arkenau T, Domingo-Vila C, Tree TIM, Kadivar M, Hadrup SR, Chain B, Quezada SA, McGranahan N, Swanton C. Clonal driver neoantigen loss under EGFR TKI and immune selection pressures. Nature. 2025 Mar;639(8056):1052-1059. doi: 10.1038/s41586-025-08586-y. Epub 2025 Feb 19. PMID: 39972134; PMCID: PMC11946900.
  4. Ballard P, Yates JW, Yang Z, Kim DW, Yang JC, Cantarini M, Pickup K, Jordan A, Hickey M, Grist M, Box M, Johnström P, Varnäs K, Malmquist J, Thress KS, Jänne PA, Cross D. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5130-5140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0399. Epub 2016 Jul 19. PMID: 27435396.
  5. Carter J, Tadi P. Erlotinib. 2022 Dec 21. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 32119371.
  6. Cho WC, Li KP, Wong CF, Fung KY, Chow JCH, Cheung KM, Chan JCH, Lau EYT. AKR1C3 as a therapeutic target to overcome erlotinib resistance in lung adenocarcinoma. Mil Med Res. 2025 Feb 17;12(1):8. doi: 10.1186/s40779-025-00593-4. PMID: 39962616; PMCID: PMC11834314.
  7. Colclough N, Chen K, Johnström P, Strittmatter N, Yan Y, Wrigley GL, Schou M, Goodwin R, Varnäs K, Adua SJ, Zhao M, Nguyen DX, Maglennon G, Barton P, Atkinson J, Zhang L, Janefeldt A, Wilson J, Smith A, Takano A, Arakawa R, Kondrashov M, Malmquist J, Revunov E, Vazquez-Romero A, Moein MM, Windhorst AD, Karp NA, Finlay MRV, Ward RA, Yates JWT, Smith PD, Farde L, Cheng Z, Cross DAE. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):189-201. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1871. Epub 2020 Oct 7. PMID: 33028591.
  8. Colclough N, Chen K, Johnström P, Strittmatter N, Yan Y, Wrigley GL, Schou M, Goodwin R, Varnäs K, Adua SJ, Zhao M, Nguyen DX, Maglennon G, Barton P, Atkinson J, Zhang L, Janefeldt A, Wilson J, Smith A, Takano A, Arakawa R, Kondrashov M, Malmquist J, Revunov E, Vazquez-Romero A, Moein MM, Windhorst AD, Karp NA, Finlay MRV, Ward RA, Yates JWT, Smith PD, Farde L, Cheng Z, Cross DAE. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):189-201. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1871. Epub 2020 Oct 7. PMID: 33028591.
  9. Dai T, Jiang W, Wang M, Guo Z, Dai R. Influence of two-period cross-over design on the bioequivalence study of gefitinib tablets in beagle dogs. Eur J Pharm Sci. 2021 Oct 1;165:105933. doi: 10.1016/j.ejps.2021.105933. Epub 2021 Jul 11. PMID: 34260895.
  10. D’Cunha R, Bae S, Murry DJ, An G. TKI combination therapy: strategy to enhance dasatinib uptake by inhibiting Pgp- and BCRP-mediated efflux. Biopharm Drug Dispos. 2016 Oct;37(7):397-408. doi: 10.1002/bdd.2022. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27418107.
  11. Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12. doi: 10.1124/dmd.115.069203. Epub 2016 May 25. PMID: 27226351.
  12. Ichimata Masanao Prognosis of primary pulmonary adenocarcinoma after surgical resection in small-breed dogs: 52 cases (2005-2021) May 2023 Journal of Veterinary Internal Medicine 37(4) DOI:10.1111/jvim.16739
  13. Jung S. Presumed erlotinib-induced bilateral corneal ulcers in a dog with lung tumor. Vet Ophthalmol. 2023 Jan;26(1):78-80. doi: 10.1111/vop.13034. Epub 2022 Oct 26. PMID: 36287091.
  14. Jung S. Presumed erlotinib-induced bilateral corneal ulcers in a dog with lung tumor. Vet Ophthalmol. 2023 Jan;26(1):78-80. doi: 10.1111/vop.13034. Epub 2022 Oct 26. PMID: 36287091.
  15. Kaveh S, Ebrahimi P, Rezapour A, Mozafari M, Sayehmiri K. Bevacizumab and erlotinib versus bevacizumab for colorectal cancer treatment: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pharm. 2019 Feb;41(1):30-41. doi: 10.1007/s11096-018-0754-1. Epub 2019 Jan 4. PMID: 30610548.
  16. Kim M, Ryu K, Kim H, Lee H, Lim J, Kim H, Chang MJ. Population pharmacokinetics of erlotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): A model-based meta-analysis. Comput Biol Med. 2025 Mar;186:109682. doi: 10.1016/j.compbiomed.2025.109682. Epub 2025 Jan 24. PMID: 39862467.
  17. Kim NA, Hong S, Kim KH, Choi DH, Kim JS, Park KE, Choi JY, Shin YK, Jeong SH. New Preclinical Development of a c-Met Inhibitor and Its Combined Anti-Tumor Effect in c-Met-Amplified NSCLC. Pharmaceutics. 2020 Feb 3;12(2):121. doi: 10.3390/pharmaceutics12020121. PMID: 32028611; PMCID: PMC7076440.
  18. Lee HJ, Hwang JW, Kim J, Jo AR, Park JH, Jeong YJ, Jang JY, Kim SJ, Song JH, Hoe HS. Erlotinib regulates short-term memory, tau/Aβ pathology, and astrogliosis in mouse models of AD. Front Immunol. 2024 Oct 7;15:1421455. doi: 10.3389/fimmu.2024.1421455. PMID: 39434878; PMCID: PMC11491340.
  19. Li Y, Song J, Ge R, Luo X, Zhou P, Lei H, Qian R, Zhang F, Pan W, Chen M, Li J, Dong X, Li T, Wu S, Zhou J, Xie S. Targeting both wild-type EGFR and its drug-resistant mutants with erlotinib-aptamer conjugates. Eur J Med Chem. 2025 Oct 15;296:117871. doi: 10.1016/j.ejmech.2025.117871. Epub 2025 Jun 14. PMID: 40554308.
  20. Liu X, Feng D, Zheng M, Cui Y, Zhong D. Characterization of covalent binding of tyrosine kinase inhibitors to plasma proteins. Drug Metab Pharmacokinet. 2020 Oct;35(5):456-465. doi: 10.1016/j.dmpk.2020.07.002. Epub 2020 Jul 24. PMID: 32847720.
  21. Ma Z, Cao F, Liao M, Min R, Zheng R, Sun X, Chen X, Gong Y, Ai S, Kang X. Cardiovascular adverse events associated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2025 Sep 2;390:e082834. doi: 10.1136/bmj-2024-082834. PMID: 40897431; PMCID: PMC12402974.
  22. Mantovani FB, Morrison JA, Mutsaers AJ. Effects of epidermal growth factor receptor kinase inhibition on radiation response in canine osteosarcoma cells. BMC Vet Res. 2016 May 31;12:82. doi: 10.1186/s12917-016-0707-7. PMID: 27245053; PMCID: PMC4888507.
  23. McPhetridge JB, Scharf VF, Regier PJ, Toth D, Lorange M, Tremolada G, Dornbusch JA, Selmic LE, Bae S, Townsend KL, McAdoo JC, Thieman KM, Solari F, Walton RA, Romeiser J, Tuohy JL, Oblak ML. Distribution of histopathologic types of primary pulmonary neoplasia in dogs and outcome of affected dogs: 340 cases (2010-2019). J Am Vet Med Assoc. 2021 Nov 30;260(2):234-243. doi: 10.2460/javma.20.12.0698. PMID: 34851850.
  24. Meng Y, Yu B, Huang H, Peng Y, Li E, Yao Y, Song C, Yu W, Zhu K, Wang K, Yi D, Du J, Chang J. Discovery of Dosimertinib, a Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious Deuterated EGFR Targeting Clinical Candidate for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. J Med Chem. 2021 Jan 28;64(2):925-937. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c02005. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33459024.
  25. Morse BL, Fallon JK, Kolur A, Hogan AT, Smith PC, Hillgren KM. Comparison of Hepatic Transporter Tissue Expression in Rodents and Interspecies Hepatic OCT1 Activity. AAPS J. 2021 Apr 26;23(3):58. doi: 10.1208/s12248-021-00583-z. PMID: 33903987.
  26. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Aix SP, Paz-Ares L, Chiu CH, Park K, Novello S, Nadal E, Nishino K, Yoh K, Shih JY, Chik JYK, Moro-Sibilot D, Puri T, Chacko Varughese S, Frimodt-Moller B, Visseren-Grul C, Reck M. RELAY: Final Overall Survival for Erlotinib Plus Ramucirumab or Placebo in Untreated, EGFR-Mutated Metastatic NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Apr;20(4):487-499. doi: 10.1016/j.jtho.2024.11.032. Epub 2024 Nov 30. PMID: 39622410.
  27. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 May;20(5):497-530. doi: 10.6004/jnccn.2022.0025. PMID: 35545176.
  28. Runzer-Colmenares FM, Ruiz R, Maco L, Maldonado M, Puma-Villanueva L, Galvez-Nino M, Aliaga C, Benites-Zapata VA, Diaz-Arocutipa C, Mas L, Urrunaga-Pastor D. Comparison of Erlotinib vs. Osimertinib for Advanced or Metastatic EGFR Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Without Prior Treatment: A Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2025 Jun 5;17(11):1895. doi: 10.3390/cancers17111895. PMID: 40507374; PMCID: PMC12153769.
  29. Rysz MA, Schäfer AM, Kinzi J, Paloumpis N, In-Albon K, Schmidlin S, Seibert I, Ricklin D, Meyer Zu Schwabedissen HE. Erlotinib-A substrate and inhibitor of OATP2B1: pharmacokinetics and CYP3A-mediated metabolism in rSlco2b1-/- and SLCO2B1+/+ rats. Drug Metab Dispos. 2025 May;53(5):100069. doi: 10.1016/j.dmd.2025.100069. Epub 2025 Mar 21. PMID: 40239314.
  30. Srinivasan R, Gurram S, Singer EA, Sidana A, Al Harthy M, Ball MW, Friend JC, Mac L, Purcell E, Vocke CD, Ricketts CJ, Kong HH, Cowen EW, Malayeri AA, Shih JH, Merino MJ, Linehan WM. Bevacizumab and Erlotinib in Hereditary and Sporadic Papillary Kidney Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 19;392(23):2346-2356. doi: 10.1056/NEJMoa2200900. PMID: 40532152.
  31. Steins M, Thomas M, Geißler M. Erlotinib. Recent Results Cancer Res. 2018;211:1-17. doi: 10.1007/978-3-319-91442-8_1. PMID: 30069756.
  32. Tagliamento M, Genova C, Rijavec E, Rossi G, Biello F, Dal Bello MG, Alama A, Coco S, Boccardo S, Grossi F. Afatinib and Erlotinib in the treatment of squamous-cell lung cancer. Expert Opin Pharmacother. 2018 Dec;19(18):2055-2062. doi: 10.1080/14656566.2018.1540591. Epub 2018 Nov 3. Erratum in: Expert Opin Pharmacother. 2018 Dec;19(18):9. doi: 10.1080/14656566.2018.1558651. PMID: 30392436.
  33. Timmermans-Sprang EPM, Mestemaker HM, Steenlage RR, Mol JA. Dasatinib inhibition of cSRC prevents the migration and metastasis of canine mammary cancer cells with enhanced Wnt and HER signalling. Vet Comp Oncol. 2019 Sep;17(3):413-426. doi: 10.1111/vco.12490. Epub 2019 Jun 13. PMID: 31069942.
  34. Uchino T, Fujino H, Kamiya D, Suzuki T, Miyazaki Y, Asada K, Shirai T, Yagi H, Sano Y, Moriki M, Mizuno H, Todoroki K, Kimura M, Kagawa Y. Association of dry skin with intercellular lipid composition of stratum corneum after erlotinib administration. Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Aug;86(2):233-243. doi: 10.1007/s00280-020-04095-z. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32666159.
  35. van Hoppe S, Jamalpoor A, Rood JJM, Wagenaar E, Sparidans RW, Beijnen JH, Schinkel AH. Brain accumulation of osimertinib and its active metabolite AZ5104 is restricted by ABCB1 (P-glycoprotein) and ABCG2 (breast cancer resistance protein). Pharmacol Res. 2019 Aug;146:104297. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104297. Epub 2019 Jun 5. PMID: 31175939.
  36. Wu L, Han Y, Liu Y, Ning Y, Zuo F, Wang X, Zhao X, Zhang Y, Bera H, Cun D, Yang M. Erlotinib-functionalized dextran derivatives enable self-assembly of redox-responsive paclitaxel dimers for lung Cancer treatment after intratracheal delivery. Carbohydr Polym. 2025 Oct 15;366:123899. doi: 10.1016/j.carbpol.2025.123899. Epub 2025 Jun 15. PMID: 40733824.
  37. Zheng Y, Zhao Q, Lin J, Dai X, Zhu C, Wang Y, Fu H. Xijiao Dihuang decoction relieves the erlotinib-induced dermatitis. Exp Cell Res. 2023 Feb 15;423(2):113437. doi: 10.1016/j.yexcr.2022.113437. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36435221.
  38. Zhou Q, Xu CR, Cheng Y, Liu YP, Chen GY, Cui JW, Yang N, Song Y, Li XL, Lu S, Zhou JY, Ma ZY, Yu SY, Huang C, Shu YQ, Wang Z, Yang JJ, Tu HY, Zhong WZ, Wu YL. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell. 2021 Sep 13;39(9):1279-1291.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.005. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34388377.
  39. Быченко, Д. Современные методы диагностики, лечения и степень выживаемости при первичной неоплазии легких у собак / Д. Быченко, Е. Д. Зиньков // Наукоёмкие исследования как основа инновационного развития общества : сборник статей Международной научно-практической конференции, Калуга, 27 ноября 2021 года. – Уфа: Общество с ограниченной ответственностью «ОМЕГА САЙНС», 2021. – С. 280-283. – EDN UMQINZ.
  40. Реутова, Е. В., Лактионов К. П., Юдин Д. И., Ардзинба М. С. Рациональный подход к терапии EGFR-позитивного рака легкого // МС. 2019. №19. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ratsionalnyy-podhod-k-terapii-egfr-pozitivnogo-raka-legkogo (дата обращения: 23.02.2024).
  41. Семенкин, А. А., Сапроненко В. С., Логинова Е. Н., Надей Е. В. Таргетная терапия в онкологии // ЭиКГ. 2022. №9 (205). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/targetnaya-terapiya-v-onkologii (дата обращения: 23.02.2024).