Фибросаркома у кошек — одна из наиболее часто встречающихся опухолей (до 71,3 % случаев), относится к группе сарком мягких тканей. После широкой эксцизии опухоли рецидив отмечали в 64,7 % случаев. Предоперационная лучевая терапия с радиосенсибилизацией карбоплатином, по сравнению с лучевой терапией в монорежиме, характеризовалась большей эффективностью по таким показателям, как продолжительность безрецидивного периода и общая выживаемость (указанные параметры увеличились практически в 2 раза).
Анна Леонидовна Кузнецова — кандидат биологических наук, cтарший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, ветеринарный врач, ведущий онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль».
Максим Викторович Родионов – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБНУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, врач-радиолог клиники “Биоконтроль”.
Мария Александровна Шиндина — ветеринарный врач — хирург ветеринарной клиники «Биоконотроль».
Александр Александрович Шимширт — ветеринарный врач Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, ведущий онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль».
Марина Николаевна Якунина — старший научный сотрудник Лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭДиТО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, доктор ветеринарных наук, ветеринарный врач, онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии ветеринарной клиники «Биоконтроль».
Сергей Владимирович Седов — ветеринарный врач Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, специалист визуальной диагностики ветеринарной клиники «Биоконтроль».
Екатерина Анатольевна Чубарова — старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, реабилитолог, руководитель отделения реабилитации ветеринарной клиники «Биоконтроль»
Виктория Олеговна Полиматиди — ветеринарный врач, онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль»
Юлия Викторовна Кривова — ветеринарный врач Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, специалист визуальной диагностики, руководитель отделения инструментальных методов диагностики и лучевой терапии ветеринарной клиники «Биоконтроль».
Ключевые слова: кошки, лучевая терапия, радиосенсибилизирующая химиолучевая терапия, фибросаркома
Сокращения: БП — безрецидивный период, КТ — компьютерная томография, МРТ— магнитно-резонансная томография, РИП — расстояние источник-поверхность, РОД— разовая очаговая доза, СОД— суммарная очаговая доза, СПЖ — средняя продолжительность жизни, УЗИ — ультразвуковое исследование, FeLV — Feline leukemia virus (вирус лейкемии кошек), FeSV — Feline sarcoma virus (вирус саркомы кошек), FIV — Feline immunodeficiency virus (вирус иммунодефицита кошек)
Введение
Фибросаркома — одна из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей мягких тканей у кошек; происходит из малигнизированных фиброцитов, представляет собой мягкотканный, плотный, как правило, ограничено подвижный подкожный узел с выраженным в разной степени кистозным компонентом. Характеризуется агрессивным биологическим поведением, быстрым локальным ростом, высокой частотой рецидивирования и низким митотическим потенциалом (20…25 %). Метастазирование развивается преимущественно гематогенным путем. Поражение лимфатических узлов наблюдают сравнительно редко.
Опухоль чаще регистрируют у кошек в возрасте старше 10 лет. Породной и половой предрасположенности не выявлено. Основные места локализации — мягкие ткани в области холки, боковых поверхностей грудной и брюшной стенки, реже — конечностей и ротовой полости [13].
Этиология заболевания недостаточно изучена. Была отмечена корреляция между возникновением фибросаркомы и вакцинацией кошек. Поствакцинальные фибросаркомы у кошек были впервые описаны в начале 90-х гг. в США. Первоначально их появление связывали с алюминийсодержащим адъювантом, входящим в состав вакцин от бешенства, который способен вызывать воспалительную гранулему и ее дальнейшую малигнизацию [6]. Действительно, адьювантсодержащие вакцины чаще вызывают локальные воспалительные реакции, чем аналогичные вакцины без адьюванта. Алюминийсодержащие вакцины, в свою очередь, обусловливают более интенсивную местную воспалительную реакцию по сравнению с другими аналогичными препаратами [2]. Однако два больших эпидемиологических исследования не смогли найти доказательств того, что риск появления саркомы при использовании алюминийсодержащих вакцин выше, чем в случае применения вакцин, не содержащих алюминий [5]. Выявленная частота развития поствакцинальной фибросаркомы варьируется от 1,3 на 1000 [10] до 1 на 10000 вакцинаций [4].
Позднее поствакцинальная фибросаркома была переименована в постинъекционную, так как в ряде исследований было доказано, что причиной данной патологии может служить подкожное и/или внутримышечное введение ряда различных препаратов, обладающих местно-раздражающим действием, таких как антибиотики, пролонгированные кортикостероиды, инсулин и др. Саркомы также могут возникать в областях, где воспаление связано с реакцией тканей на шовный материал и микрочип [7]. Установлено, что ретровирусные инфекции, обусловленные FeLV и FeSV, способны вызвать нарушение течения воспалительных процессов, мутации в генах — супрессорах клеточного деления (p53 и т.д.), тем самым провоцируя длительное течение хронического воспаления и возможную его малигнизацию [13].
Постинъекционные фибросаркомы характеризуются агрессивным биологическим поведением и встречаются у кошек в более раннем возрасте (средний возраст — 8 лет). Такая особенность объясняется тем, что в отличие от спонтанных опухолей, поствакцинальные саркомы в большинстве случаев имеют среднюю и низкую степень дифференцировки опухолевых клеток
Помимо фибросаркомы, после инъекций могут образовываться и другие типы сарком мягких тканей, такие как рабдомиосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, миксосаркома и некоторые другие [1].
Обследование животных с подозрением на фибросаркому всегда комплексное и включает в себя осмотр и пальпацию области поражения и зоны регионарного лимфооттока, биопсию с последующим морфологическим анализом биоматериала, рентгенографию органов грудной полости и УЗИ органов брюшной полости, общий клинический и биохимический анализы крови, анализ на FeLV и FIV. Размер опухоли и ее подвижность относительно подлежащих тканей во многом определяют возможность оперативного вмешательства. В некоторых случаях необходимы дополнительные исследования (КТ и МРТ) для планирования оперативного вмешательства.
Основной метод лечения фибросарком — широкое хирургическое иссечение. Рекомендовано радикальное удаление с захватом здоровых тканей на расстоянии не менее 3…5 см от видимых границ опухоли, а также двух нижележащих мышечных слоев или костных структур.
После объемных высокотравматичных операций большинству животных интраоперационно ставят перфорированный катетер для местной инфильтрационной анестезии. Даже в случае широкой хирургической резекции опухоли с соблюдением правил абластики и антибластики, рецидивирование отмечают не менее чем у трети пациентов [9]. После операции в обязательном порядке проводят гистологическое исследование опухоли, а также тканей по краям операционной раны. Лучевая терапия может быть использована в качестве дополнительного метода лечения в предоперационном и послеоперационном периоде. Химиотерапия как метод лечения фибросаркомы в монорежиме малоэффективна.
Ввиду того, что большая часть пациентов поступает на прием к врачу с объемными опухолями (диаметром 8…10 см и более), спаянными с кожными покровами и подлежащими тканями, без выраженной капсулы, а зачастую и с рецидивными образованиями, возможности радикального хирургического вмешательства ограничены.
Возникает необходимость в предоперационном лечении, направленном, прежде всего, на уменьшение объема и достижение подвижности опухолевого узла, а также снижение процента рецидивов в послеоперационном периоде. В ряде исследований показана эффективность лучевой терапии в комбинации с широкой хирургической эксцизией опухоли [3, 9, 12], а в проведенном ранее пилотном исследовании [11] была продемонстрирована потенциальная эффективность радиосенсибилизирующей неоадъювантной химиотерапии.
Цель исследования
Изучить в сравнительном аспекте возможности различных методов лечения фибросаркомы кошек и оптимизировать тактику ведения пациентов с данной опухолью.
Задачи исследования
Определить частоту рецидивирования при широкой хирургической резекции. В сравнительном аспекте оценить влияние на общую и безрецидивную выживаемость пациентов предоперационной лучевой и радиосенсибилизирующей химиолучевой терапии с радиомодификацией препаратами карбоплатина. Определить влияние послеоперационной лучевой терапии на общую и безрецидивную выживаемость пациентов.
Материалы и методы
В исследование включили 57 кошек разных пород, в возрасте от 5 до 16 лет с морфологически подтвержденной фибросаркомой. Животных разделили на 4 группы: пациентам 1-й группы (n=14) назначено хирургическое лечение; кошкам 2-й группы (n=16) — к протоколу добавлена предоперационная лучевая терапия; животным 3-й группы (n=14) — предоперационная химиолучевая терапия; пациентам 4-й группы (n=13) — послеоперационная лучевая терапия. Соотношение самцов и самок в исследованных группах было примерно 1:1. Опухоли локализовались в области мягких тканей холки, боковых поверхностей грудной и брюшной стенки. Всех животных перед назначением лечебных манипуляций в обязательном порядке подвергали полному обследованию по описанной выше схеме.
Возможность хирургического вмешательства оценивали на основании таких критериев, как объем и подвижность опухоли, возможность ушивания операционной раны. Все операции были выполнены в соответствии с правилами абластики и антибластики. Опухоли, подвергаемые предоперационному лучевому или химиолучевому воздействию, на момент первичного осмотра были расценены как нерезектабельные или условно-резектабельные (то есть правила абластики и антибластики невозможно полностью соблюсти).
Для лучевой терапии использовали гамма-терапевтический аппарат «АГАТ-Р», с включением в дозное поле первичной опухоли и зоны безопасности (3 см); облучали с двух прямоугольных полей под углами, РИП 70 см, РОД 5,0 Гр, в режиме гипофракционирования (1 фракция в день, 2 фракции в неделю), до СОД 24…45 Гр (в зависимости от лечебного протокола). В качестве радиосенсибилизатора применяли карбоплатин (CDDP) в расчетной дозе 50 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводили гидратированному животному в виде капельной инфузии в 0,9%-м NaCl за 40 мин до лучевого воздействия. Лучевую и химиолучевую терапию проводили наркотизированным животным. Для общей анестезии использовали пропофол.
Лечебный эффект оценивали на основании данных клинического осмотра первичного опухолевого очага (изменение размеров и подвижности опухоли, выраженности воспалительного компонента и др.). Лучевую терапию в послеоперационном периоде назначали животным в морфологически подтвержденных случаях обсеменения опухолевыми клетками границ резекции.
Проведен ретроспективный анализ историй болезни кошек и собак, подвергшихся оперативному вмешательству в клинике «Биоконтроль» по поводу сарком мягких тканей различного гистогенеза в период с 2001 по 2014 год, с последующим определением процентного соотношения фибросарком к общему числу сарком мягких тканей у кошек, а также числа животных с фибросаркомойв данный период времени.
Результаты и обсуждение
Было показано, что у кошек фибросаркома является одной из наиболее часто встречающихся опухолей, относящихся к группе сарком мягких тканей, и составляет до 71,3 %. Совершенно противоположная ситуация отмечена у собак, где на фибросаркому приходится не более 29,5% случаев.
При подсчете общего числа морфологически подтвержденных фибросарком у кошек была выявлена стойкая тенденция ежегодного увеличения регистрируемых случаев заболевания. С 2001 по 2014 гг., по данным клиники «Биоконтроль», количественные показатели выросли более чем в 10 раз
Подобная тенденция может объясняться увеличением числа вакцинируемых животных, а также общего потока пациентов в клинике (с 2001 по 2014 год их численность возросла в 2,5 раза), расширением возможностей диагностики и лечения онкологических патологий у животных, ростом общего уровня жизни в Москве и Московской области, что повлекло за собой увеличение общего числа домашних питомцев, а также возможностей владельцев осуществлять длительное и дорогостоящее лечение.
В 1-й группе широкой резекции подвергли объемные (диаметр от 3 до 7 см) образования мягких тканей. В пос- леоперационном периоде рецидивы отмечены в 64,7 % случаев. БП составил 256 ± 57, показатель СПЖ достиг 546 ± 241 дней. Во многом такой высокий процент рецидивов связан с крупными размерами первичного очага, а также со спаянностью опухоли с подлежащими тканями.
Во 2-й группе предоперационной лучевой гамма-терапии были подвергнуты животные с объемными (диаметром не менее 5 см) опухолевыми образованиями мягких тканей, неподвижными или обладающими ограниченной подвижностью относительно подлежащих тканей. У 3 пациентов была выявлена инвазия опухоли в остистые отростки позвонков грудного отдела позвоночника. Лучевую терапию проводили по описанной выше схеме. Частичная регрессия с резектабельностью были достигнуты у 11 кошек, что составило 68,75 % общего числа пациентов в группе. Стабилизация роста опухоли отмечена у 5 животных (31,25 %). Через 14 дней после окончания курса лучевой терапии кошкам с частичной регрессией выполняли широкую хирургическую резекцию опухоли. Частота рецидивирования во 2-й группе составила 72,7 %, БП и СПЖ достигали 186 ± 33 и 196 ± 32 дней, соответственно.
В 3-й группе в предоперационном периоде пациентам назначена химиолучевая терапия по выше описанной схеме. При этом резектабельного состояния опухоли достигли у 12 кошек, что составило 85,7 % общего числа животных в группе. Через 2 недели после окончания курса химиолучевой терапии 12 животным была выполнена широкая эксцизия опухоли. В результате в послеоперационном периоде рецидивирование отмечали в 75 % случаев. Показатели БП и СПЖ были в 2 раза выше по сравнению с показателями, полученными во 2-й группе, и составляли 386 ± 101 и 398 ± 100 дней, соответственно (критерий достоверности Фишера р<0,05).
В 4-й группе лучевая терапия выполнена животным в ранний послеоперационный период (начиная с 3…5-х суток после операции). Режим фракционирования и дозы были описаны выше. Показатели БП и СПЖ составили 96 ± 25 и 117 ± 27 дней, соответственно.
Выводы
- После хирургической резекции фибросаркомы рецидивирование наблюдали в 65 % случаев.
- При назначении кошкам с фибросаркомой предоперационной химиолучевой терапии отмечена значительно большая эффективность по показателям продолжительности БП и СПЖ, чем в случае проведения лучевой терапией в монорежиме.
- Послеоперационная лучевая терапия, проводимая животным после нерадикального хирургического вмешательства, позволяет достигнуть БП продолжительностью около 3,5 мес.
Б и б л и о г р а ф и я
1. Сouto, S.S. Feline Vaccine-associated Fibrosarcoma: Morphologic Distinctions / S.S. Сouto, S.M. Griffey, P.C. Duarte, B.R. Madewell // Vet Pathol. — 2002. — N. 39. — P. 33–41.
2. Day, M.J. A kinetic study of histopathological changes in the subcutis of cats injected with nonadjuvanted and adjuvanted multi-component vaccines / M.J. Day, H.A. Schoon, J.P. Magnol, J. Saik, P. Devauchelle, U. Truyen, et al. // Vaccine.— 2007. — N. 25. — P. 4073–4084.
3. Eckstein, C. A retrospective analysis of radiation therapy for the treatment of feline vaccine-associated sarcoma. / C. Eckstein, F. Guscetti, M. Roos, J. Martin de las Mulas, B. Kaser-Hotz and C. Rohrer Bley // Vet Comp Oncol. — 2009. — N. 7. — P. 54–68.
4. Gobar, G.M. World wide webbased survey of vaccination practices, postvaccinal reactions, and vaccine site-associated sarcomas in cats / G.M. Gobar and P.H. Kass // J Am Vet Med Assoc. — 2002. — N. 220. — P. 1477–1482.
5. Hendrick, M.J. Comparison of fibrosarcomas that developed at vaccination sites and non-vaccination sites in cats: 239 cases (1991–1992) / M.J. Hendrick, F.S. Shofer,
M.H. Goldschmidt, J. Saik, P. Devauchelle, U. Truyen, et al. // J Am Vet Med Assoc. —
1994. — N. 205. — P. 1425–1429.
6. Hendrick, M.J. Post vaccinal sarcomas in the cat: epidemiology and electron probe microanalytical identification of aluminium. / M.J. Hendrick, M.H. Goldschmidt, F. Shofer, Y.Y. Wang and A.P. Somlyo // Cancer Res. — 1992. — N. 52. — P. 5391–5394.
7. Kass, H.K. Multicenter casecontrol study of risk factors associated with development of vaccine-associated sarcomas in cats. / H.K. Kass, W.L. Spangler, M.J. Hendrick, L.D. McGill, D.G. Esplin, S. Lester, et al. // J Am Vet Med Assoc. — 2003. — N. 223. — P. 1283–1292.
8. Kass, P.H. Epidemiological evidence for a causal relation between vaccination and fibrosarcoma tumorigenesis in cats. / P.H. Kass, W.G. Jr. Barnes, W.L. Spangler, B.B. Chomel and M.R. Culbertson // J Am Vet Med Assoc. — 1993. — N. 203. — P. 396–405.
9. Ladlow, J. Injection Site-Associated Sarcoma in the Cat: Treatment recommendations and results to date / J. Ladlow // Journal of Feline Medicine and Surgery. ® 2013. — N. 15. — P. 409.
10. Lester, S. Vaccine site-associated sarcomas in cats: clinical experience and a laboratory review (1982–1993) / S. Lester and T. Clemett // J Am Anim Hosp Assoc. — 1996. — N. 32. — P. 91–95.
11. Lisitskaya, К.V. Preoperative radiation therapy and concurrent chemotherapy with carboplatin for feline vaccine-associated sarcomas / K.V. Lisitskaya, M.N. Yakunina, S.V. Sedov // Тезисы ежегодного конгресса европейской ассоциации ветеринарных онкологов, 2013. — С. 94.
12. Romanelli, G. Analysis of prognostic factors associated with injection-site sarcomas in cats: 57 cases (2001–2007) / G. Romanelli, L. Marconato, D. Olivero, F. Massari and E. Zini // J Am Vet Med Assoc. — 2008. — N. 232. — P. 1193–1199.
13. Withrow, S.J. Small Animal Clinical Oncology 5E / S.J. Withrow, D.M. Vail. — Rodney, 2013. — pp. 492.
SUMMARY
A.L. Kuznetsova, М.V. Rodionov, М.А. Shindina, А.А. Shimshirt, М.N. Yakunina, S.V. Sedov, Е.А. Chubarova, V.О. Polimatidi, J.V. Кrivova.
Analysis of the Efficacy of Four Treatment Protocols for Fibrosarcoma in Cats. Fibrosarcoma is one of the most common soft tissue sarcomas in cats and accounts up to 71 % of all tumors of that origin. The postsurgical recurrence rate occurs in up to 64 cases. The present study provides evidence that the preoperative radiosensitizing chemotherapy with Carboplatin doubles overall and relapse free survival intervals in cats with primary non-resectable fibrosarcoma. The method can be used in combination with surgery in cats with locally advanced tumors.
Key words: feline fibrosarcomas, radiosensitizing chemotherapy, radiotherapy
Статья опубликована в журнале РВЖ МДЖ №3 2015
//logospress-vet.ru/