ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ

Опухоли кожи

Тезисы XVII Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных
Москва, 17–18 марта 2022 г., отель «Милан»

 

к.б.н. Кузнецова А.Л.1,2; Трофимцов Д.В.3,4, к.б.н. Шимширт А.А.1,2
1 – НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина
2 – Ветеринарная клиника ООО «Биоконтроль»
3 – Ветеринарная клиника «Ветерритория»
4 – Ветеринарная клиника «Гуд Вет»

 

Опухоли кожи – обширная и гетерогенная по своему гистогенезу группа опухолей, на долю которых приходится от 25,5% до 43% в структуре онкологических заболеваний собак и кошек. Из них от 20 до 40% являются злокачественными [1].

Таб 1 Самые часто встречаемые опухоли кожи у собак и кошек

Опухоли кожи у собак % Опухоли кожи у кошек %
Мастоцитома 16,8 БКО 23,02
Липома 8,5 Фибросаркома 17.88
Гистиоцитома 8,4 Мастоцитома 16,49
Аденома гепатоидных желез 7,8 Плоскоклеточный рак 10,37
Себацейная аденома/гиперплазия 6,5 Аденома апокриновых желез 3,35
Плоскоклеточный рак 6,0 Липома 3,27
Меланома 5,6 Гемангиосаркома 2,86
Фибросаркома 5,4 Себацейная аденома 2,78

Лечение подавляющего большинства опухолей кожи хирургическое. Объем необходимого хирургического вмешательства зависит от морфологического варианта опухоли, размера, формы роста, наличия регионарного или отдаленного метастазирования. Любые удаленные образования в обязательном порядке должны быть направлены на гистологическое исследование. Большая часть опухолей кожи и подкожной клетчатки может быть вылечена при условии раннего диагностирования и своевременно проведенного лечения.

Химиотерапия в лечении опухолей кожи используется сравнительно редко и может быть рекомендована при не операбельных злокачественных образованиях, с диффузной или мультицентрической формой роста, с низким уровнем дифференцировки опухолевых клеток, а также при выявлении лимфоваскулярной инвазии, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных органов.

Мастоцитома

Мастоцитома – злокачественная пролиферация тучных клеток – может часто возникать у собак и кошек в виде единичных или множественных новообразований кожи и подкожной клетчатки. Реже поражаются слизистые оболочки, внутренние органы, костный мозг. У собак и кошек опухоль имеет различное биологическое поведение. Частота встречаемости мастоцитомы составляет 7-21% от всех новообразований кожи и до 27% от всех злокачественных опухолей данной локализации [1]. Средний возраст заболевших собак составляет около 9 лет, однако опухоль может развиваться в любом возрасте, в том числе моложе 1-летнего возраста. Выявлена породная предрасположенность у боксеров, бульдогов, биглей, бостонтерьеров, стаффордширских питбультерьеров, шарпеев, лабрадоров ретриверов, золотистых ретриверов, мопсов, такс, английских сеттеров, бернских горных пастушьих собак, веймаранеров, фокстерьеров [2,3,4]. Биологическое поведение мастоцитом собак сильно варьирует – от опухолей с медленным ростом, не сопровождающихся метастазами, до агрессивных опухолей с быстрым ростом и наличием сателлитов. Мастоцитомы могут метастазировать как лимфогенным путем – в регионарные лимфатические узлы, так и гематогенным – в печень, селезенку, почки, легкие и костный мозг.

Основным методом лечения мастоцитом является хирургический. При наличии опухолей сложной локализации (голова, шея, конечности), где широкий захват не может быть обеспечен, или образований большого объема перед проведением эксцизии для уменьшения объема опухоли может проводиться неоадъювантная химио- или лучевая терапия, или может быть назначен преднизолон [5]. Планирование дальнейшего лечения зависит от полученной в ходе гистологического исследования информации. При наличии чистых границ и отсутствии метастазов, после удаления мастоцитом высокой и средней степени дифференцировки дополнительного лечения не требуется.

Химиотерапия при мастоцитомах применяется по трем основным направлениям:

1) при необходимости профилактики или лечения системного процесса, т.е. диссеминированной мастоцитомы, с лимфогенными и/или гематогенными метастазами;

2) неоадъювантно, перед проведением эксцизии для уменьшения объема опухоли;

3) при наличии остаточного заболевания (недостаточных границах иссечения опухоли), если невозможно проведение реоперации или лучевой терапии [5].

Показания к проведению химиотерапии:

  • низко дифференцированная крупная опухоль;
  • диффузная форма роста опухоли;
  • множественные мастоцитомы (в данном случае показания индивидуальны и химиотерапия используется не всегда);
  • рецидивный рост;
  • наличие регионарных метастазов;
  • наличие отдаленных метастазов;
  • «грязные» границы резекции.

Системная химиотерапия чаще всего используется в комбинации с другими методами лечения. На сегодняшний день существует ряд протоколов, применяемых для химиотерапевтического лечения мастоцитомы, различающихся как по проценту частичных и полных ремиссий, так и по степени токсичности (Таб. 2) [1].

  • Таб. 2. Некоторые схемы традиционной химиотерапии мастоцитомы собак.
Препараты Доза препаратов и схема введения Кол-во животных Общее кол-во ответов, % Средняя продолжительность ремиссии, дни
Преднизолон 2 мг/кг внутрь 1 раз в день 25 20 —
Винкристин 0,5-0,75 мг/м2 внутривенно болюсно 1 раз в 7 дней 27 7 —
Ломустин 60-70 мг/м2 внутрь 1 раз в 21 день 23 42 77
Преднизолон

Винбластин

 2 мг/кг внутрь

2,2-3,5 мг/м2 в/в 1 раз в 7 дней

 18 47 154
Преднизолон

Винбластин

Эндоксан

 20 мг/м2 внутрь 1 раз в день

2-3 мг/м2 в/в 1 раз в 7 сут №4

50 мг/м2 3-4 раза в неделю

 14 78 —
Преднизолон

Винбластин

Ломустин

(LVP)

 20 мг/м2 внутрь 1 раз в день

2,2-3,3 мг/м2 в/в 1 раз в 7 сут №4

60 мг/м2 внутрь 1 раз в 21 день

 11 63 58

 Кроме представленных выше в таблице 2 схем используются:

  • преднизолон 2 мг/кг внутрь 1 раз в день + лейкеран (хлорамбуцил) 4-8 мг/м2 ежедневно или через день[6];

Таргетная терапия мастоцитомы собак

Маситиниба мезилат– ингибитор ряда мембранных и цитоплазматических киназ (PDGFR, KIT и Lyn). Препарат зарегистрирован для моно-терапии нерезектабельной мастоцитомы кожи (2-3 степень по Patnaik) с мутациями c—kit.

Mаситиниб (Маsivet) 10-14 мг/кг (средняя рекомендованная доза 12,5 мг/кг) в сутки. Препарат применяется внутрь 1 раз в день. Срок приема препарата определяется индивидуально для каждого пациента. Время до прогрессирования на фоне приема препарата при нерезектабельной мастоцитоме – 118 vs. 75 дней [8]. Двухлетней выживаемости удалось добиться у 36% собак с нерезектабельной мастоцитомой [9]. Побочные эффекты на фоне приема масивета – диарея, рвота, алопеция, в редких случаях наблюдается анемия, рост липом. Осложнения встречаются примерно в 10% случаев. Степень побочных реакций обычно легкая, реже средней тяжести.

Тоцераниба фосфат – ингибитор ряда тирозинкиназ, регулирующих деление опухолевых клеток и неоангиогенез (VEGFR2, PDGFRa/b, KIT, Flt3 и CSF1R). Зарегистрирован для моно-терапии рецидивной или первичной мастоцитомы кожи (2-3 степень по Patnaik) с поражением регионарных лимфоузлов и без. Препарат может применяться как при наличии мутации с-kit так и без нее. Эффективность терапии при наличии мутации с-kit в 2 раза выше чем при её отсутствии – 69% vs 37% [10]. Тоцераниб (Palladia) применяется внутрь в дозе 2,75-3,25 мг/кг 3 раза в неделю. Срок приема препарата определяется индивидуально для каждого пациента. Нежелательные побочные реакции возникают не часто: тошнота, метеоризм, учащенное дыхание, усиленная жажда, лихорадка, инфекция мочевыводящих путей, повышение билирубина и/или креатинина. Противопоказаниями к применению тоцераниба являются: возраст животного до 2 лет, и/или масса тела менее 3 кг, гиперчувствительность животного к компонентам лекарственного препарата, беременность и лактация.

Иматиниб – ингибитор тирозинкиназы, использующейся в медицине человека для лечения лейкозов, гастроинтестинальных стромальных опухолей, ряда сарком мягких тканей [11]. Может применяться для лечения мастоцитомы собак как с мутацией c—kit, так и без нее. На сегодняшний день нет исследований фармакокинетики и фармакодинамики у собак. Иматиниб (Иматиб, Имаглив, Генфатиниб, Филахромин, Гливек и пр.) применяется внутрь в дозе 10 мг/кг/сутки, ежедневно.

Рис. 1. Состояние кожных покровов и подколенного л/у пациента с множественной мастоцитомой до и через 1 мес. после терапии ингибиторами тирозинкиназы (гливек).

Рис. 1. Состояние кожных покровов и подколенного л/у пациента с множественной мастоцитомой до и через 1 мес. после терапии ингибиторами тирозинкиназы (гливек).

Глубокая благодарность Виктории Полиматиди, за предоставленное фото.

Комбинированная терапия.

Тоцераниб 2,5 мг/кг 3 раза в неделю, винбластин 1,6 мг/м2 каждые 2 недели внутривенно, преднизолон 1 мг/кг, 16 недель. Комбинация тоцераниба и винбластина позволяет добиться синергизма противоопухолевого эффекта и снижения дозы винбластина. Осложнения — более выраженная миелосупрессия [12].

У кошек мастоцитома также является часто встречающейся опухолью кожи, составляющей до 20% всех новообразований кожи. Опухоль чаще встречается у кошек среднего и пожилого возраста (около 10 лет). Атипичный тип может встречаться и в молодом возрасте. К данному типу описана породная предрасположенность сиамских кошек. В отличие от собак, мастоцитомы кошек склонны к доброкачественному течению. Агрессивное поведение отмечено для 0-30% случаев. Метастазирование 0-22% случаев. Мутации kit обнаруживаются в 67% мастоцитом кошек. Основной метод лечения – хирургический. Считается, что чувствительность к преднизолону у мастоцитомы кошек меньше чем у собак. Для мастоцитом II-IV стадий описано химиотерапевтическое лечение:

  • Ломустин (50-60 мг/м2, per os, 1 раз в 3-4 недели) – полная или частичная регрессия поражения у 50 % животных [13].
  • Имеются наблюдения о противопухолевой активности хлорамбуцила, циклофосфамида и винбластина [14].
  • Palladia (Тоцераниб) в дозе 2,5 мг/кг (1,6-3,25 мг/кг, 3 раза в неделю) сравнительно хорошо переносится кошками. Из 50 кошек с различными формами мастоцитомы терапия тоцеранибом фосфатом (Palladia) дала клинический ответ у 80% животных [15].

Плоскоклеточная карцинома

Плоскоклеточный рак – злокачественная опухоль эпителиального происхождения. К заболеванию предрасположены животные старшей возрастной группы: 8-10 лет – собаки, 10-12 лет – кошки. Предрасполагающими факторами для развития плоскоклеточного рака являются продолжительное воздействие уф-излучения, отсутствие пигментации кожи, редкий и светлый волосяной покров, хроническое воспаление/травматизация. Половой предрасположенности не выявлено. Основным методом лечения плоскоклеточного рака является хирургическое удаление опухоли. При местно распространенных формах и при массивном поражении подлежащих костных структур лечение носит комбинированный характер и включает сочетанное использование хирургии, лучевой и/или химиотерапии. Чувствительность плоскоклеточного рака к химиотерапии ограниченная. Плоскоклеточный рак считается устойчивым к традиционным химиотерапевтическим агентам. Большое количество очагов некроза в этих опухолях (в частности при поражении слизистой оболочки полости рта) ограничивает поступление цитостатиков к опухолевым клеткам и приводит к повышению лекарственной устойчивости. В связи с тем, что основное действие химиотерапии направлено на быстро делящиеся клетки, наличие объемных опухолей с большим процентом некротических масс ограничивает эффективность метода у большинства пациентов. В химиотерапии плоскоклеточного рака у собак и кошек использовались различные химиотерапевтические агенты, вводимые внутривенно или локально, включая блеомицин, карбоплатин, доксорубицин, гемцитабин и митоксантрон. В большей части случаев полученный эффект от проводимой терапии оценивается как минимальный.

Некоторые схемы традиционной химиотерапии плоскоклеточного рака

  • Карбоплатин 250 — 300 мг/м2 внутривенно 1 раз в 21 день. [16].
  • Блеомицин 10 МЕ/м2 [17] или 0,3-0,5 мг/кг (1 ME=1 мг) подкожно или внутривенно 1 раз в неделю. В связи с развитием легочной токсичности суммарная введенная доза препарата не должна превышать 125-200 мг/м2[18].
  • Митоксантрон 5,5-6,5 мг/м2 внутривенно 1 раз в 21 день [19].

Таргетная терапия плоскоклеточного рака

Несмотря на то, что тоцераниб изначально лицензировался для лечения мастоцитомы собак, в исследованиях была показана его активность против различных солидных опухолей собак и кошек, включая плоскоклеточный рак. Исследование, проведенное на 46 кошках с плоскоклеточным раком полости рта, выявило увеличение медианы продолжительности жизни животных, получавших терапию, по сравнению с контрольной группой. Общая частота ответов составила 56,5%. Среднее время выживания кошек, получавших тоцераниб, было значительно больше — 123 дня по сравнению с 45 днями у кошек, не получавших тоцераниб (P = 0,01) [20]. Наиболее частым нежелательным побочным эффектом терапии тоцеранибом была анорексия, развивающаяся у 70% кошек. Большинство осложнений были краткосрочными и не требовали проведения дополнительного лечения.  Другие зарегистрированные нежелательные явления включали афебрильную нейтропению слабой степени; повышение ферментов печени; и прогрессирующую азотемию. Прогрессирующая азотемия наблюдалась только у пациентов, одновременно получавших тоцераниба фосфат в комбинации с НПВП.

Схемы применения таргетной терапии при плоскоклеточном раке:

  • Palladia (Тоцераниб) в дозе 2,5 мг/кг (1,6-3,25 мг/кг) внутрь 3 раза в неделю.

·       Мелоксикам 0,05 мг/кг внутрь каждые 24 или 48 часов + тоцераниб 2,5 мг/кг внутрь 3 раза в неделю.

Меланома кожи

Меланома — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланин. Меланоцитарные опухоли занимают до 4-20% от всех кожных новообразований. Менее 5% этих опухолей являются злокачественными. Меланома является относительно распространенным заболеванием у собак и составляет до 3% от всех неоплазий и до 7% от всех злокачественных опухолей кожи. Как правило, меланома развивается у собак старшей возрастной группы. Средний возраст – 10 лет, с диапазоном от1 до 17 лет. У кошек инцидентность меланом менее 1% опухолей полости рта и до 0,5% опухолей кожи.

На сегодняшний день широкое хирургическое вмешательство при лечении первичной меланомы остается методом выбора, как в гуманной, так и ветеринарной медицине. Приоритет отдается радикальному хирургическому иссечению опухоли с соблюдением правил зональности и футлярности. В ветеринарной практике химиотерапия при лечении меланомы используется крайне редко в связи со своей низкой эффективностью и высоким риском развития токсических системных осложнений. До сих пор не существует схем химиотерапии, которую можно было бы рекомендовать для клинической практики. Эффективность химиотерапии, как правило, не превышает 20%.

Рис. 2. Злокачественная меланома слизистой оболочки полости рта (А) до начала химиотерапии и через 1 мес. (Б) после окончания курса химиотерапии карбоплатином.

А

Б
Рисунок 2-1 Рисунок 2-2

 

Эффективность некоторых химиотерапевтических препаратов при химиотерапии собак:

  • Цисплатина – общая частота ответов 18%.
  • Карбоплатина – общая частота ответов 28%.
  • Комбинации Цисплатина с Пироксикамом 18-20% [21].

Если ветеринарный врач принимает решение о проведении химиотерапии, то, как правило, препаратами первой линии являются карбоплатин, дакарбозин. Препараты применяются по схемам:

  • Карбоплатин 250-300 мг/м² внутривенно капельно 1 раз в 3 недели 4-6 сеансов [22].
  • Дакарбазин 800-1000 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии в течение 5-8 часов. Препарат вводится каждые 2-3 недели [17].

Темозоломид, пероральная альтернатива дакарбазину. Препарат обладает высокой биодоступностью, отличается большей простотой введения и меньшей токсичностью. Клиническая эффективность против меланомы человека эквивалентна дакарбазину. Было показано, что темозоломид обладает радиосенсибилизирующей активностью. На 27 собаках с морфологически подтвержденным диагнозом меланома слизистой полости рта проведено исследование эффективности сочетанного применения лучевой терапии и химиотерапии темозаломидом. Препарат применялся в дозе 60 мг/м2 1 раз в день ежедневно в течение 5 дней после окончания стандартного курса лучевой терапии (5 фракций по 6 гр в течение 2,5 недель). Химиотерапию повторяли через 28 дней. В результате исследования не было выявлено значимых различий в показателях общего ответа: 86,7% у животных, которым проводилась лучевая терапия в монорежиме и 81,1% у собак, которые получали комбинированное лечение лучевой терапией и химиотерапией темозаломидом. В то время как среднее время до прогрессирования  было значительно выше в группе животных, получающих темозаломид (205 дней) по сравнению с группой лучевой терапии (110 дней, р = 0,046) [23].

Лимфома кожи

Лимфома кожи — группа опухолей с различным биологическим поведением. Характеризуется злокачественной пролиферацией и инфильтрацией Т- или В-лимфоцитами эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки. Эпителиотропная лимфома (историческое название «грибовидный микоз кожи) представлена преимущественно Т-иммунофенотипом. Опухоль имеет сродство к эпидермису и к придаточным структурам кожи. Кожная форма лимфомы, встречается сравнительно редко и составляет не более 1% от всех опухолевых поражений кожи у собак и кошек. Болеют преимущественно животные старшей возрастной группы (10 и более лет). Среди собак выявлена породная предрасположенность у шотландских терьеров, золотистых ретриверов, боксеров и кокер-спаниелей. У кошек породной предрасположенности не выявлено.

Основным методом лечения кожной формы лимфомы является химиотерапевтический. Исключениями являются единичные новообразования кожи малого диаметра без признаков системной диссеминации. В этих случаях лечение может ограничиться только хирургической эксцизией опухоли.

Некоторые схемы лечения лимфмы кожи:

  • Ломустин 60-80 мг/м2 внутрь 1 раз в 14-21 день от 3 до 5-6 раз. Является препаратом выбора для лимфом кожной локализации и поражения ЦНС. Препарат обладает выраженной гематологической и гепатотоксичностью. Миелосупрессия встречается примерно в 60% случаев [24].

 

Рис. 3. Лимфома кожи у собаки (А) до начала химиотерапии и через 3 мес (Б) после начала терапии ломустином.

А

Б
Рисунок 3-1 Рисунок 3-2

 

В качестве протокола химиотерапии второй линии (при резистентных формах) может использоваться СОРU:

  • Циклофосфамид 250мг/м2 в/в 1 раз в неделю.
  • Винкристин 0,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю.
  • Преднизолон 40 мг/м2 внутрь в течение 3недель.
  • Ломустин 60 мг/м2 внутрь 1 раз в 21 день.

Продолжительность жизни животных с лимфомой кожи вариабельна. Диапазон показателей выживаемости может колебаться от 4 до 24 мес. Средняя продолжительность жизни составляет около 6 мес.

 

Дорогие коллеги, мы с Дмитрием Трофимцовым с гордостью и радостью хотим  поделиться с вами плодами своей совместной работы в течение 2-х лет. В своей книге «Химиотерапия в ветеринарной практике» мы собрали и объединили информацию множества различных книг и статей по ветеринарной онкологии. Теперь не нужно долго искать на просторах интернета нужную дозу или схему химиотерапии. Отдельное внимание мы уделили вопросам безопасности при работе с цитостатической химиотерапий как ветеринарных врачей и ассистентов, так и владельцев животных, любимцы которых проходят лечение.

 

ПО ВОПРОСАМ ПРИОБРЕТЕНИЯ КНИГИ ПИЩИТЕ НАМ НА ЭЛЕКТРОННУЮ ПОЧТУ:

kuzannie1@yandex.ru

trofimcow@bk.ru

 

Список литературы

  1. Withrow’s and MacEwan’s. Small Animal Clinical Oncology. 5th edition, 2013
  2. Shoop SJ, Marlow S, Church DB, English K, McGreevy PD, Stell AJ, Thomson PC, O’Neill DG, Brodbelt DC. Prevalence and risk factors for mast cell tumours in dogs in England. Canine Genet Epidemiol. 2015;2:1.;
  3. Warland J, Dobson J. Breed predispositions in canine mast cell tumour: a single centre experience in the United Kingdom. Vet J. 2013;197(2):496-498; Leidinger EF, Freeman K, Kirtz G, Hooijberg EH, Sick K. Breed related odds ratio and anatomic distribution of canine mast cell tumours in Austria. Retrospective study of cases in the years 2000-2010. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2014;42(6):367-73.
  4. Blackwood L, Murphy S, Buracco P, De Vos JP, De Fornel-Thibaud P, Hirschberger J, Kessler M, Pastor J, Ponce F, Savary-Bataille K, Argyle DJ. European consensus document on mast cell tumours in dogs and cats. Vet Comp Oncol. 2012;10(3):e1-e29
  5. Taylor F., Gear R., Hoather T., Dobson J. Chlorambucil and prednisolone chemotherapy for dogs with inoperable mast cell tumours: 21 cases. J. Small Anim. Pract. 2009 Jun
  6. Rivera P., Akerlund-Denneberg N., Bergvall K., et al. Clinical efficacy and safety of a water-soluble micellar paclitaxel (Paccal Vet) in caninemastocytomas. J. Small Anim. Pract. 2013 Jan
  7. Hahn KA, Oglivie G, Rusk T, et al. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J Vet Intern Med 2008;22(6):1301-1309
  8. Hahn KA, Legendre AM, Shaw NG, et al. Evaluation of 12- and 24-month survival rates after treatment with masitinib in dogs with non-resectable mast cell tumors. Am J Vet Res 2010;71(11):1354-1361
  9. London C, Malpas P, Wood-Follis S, et al: Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumor following surgical excision, Clin Cancer Res 15:3856-3865, 2009; London C, Mathie T, Stingle N, et al: Preliminary evidence for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia) in solid tumours, Vet Comp Oncol Epub ahead of print, 2011
  10. Isotani M, Ishida N, Tominaga M, et al: Effect of tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate on mast cell tumors in dogs, J Vet Intern Med 22(4):985-958, 2008
  11. Robat C, London C, Bunting L et al. Safety evaluation of combination vinblastine and toceranib phosphate (Palladia®) in dogs: a phase I dose-finding study. Veterinary and Comparative Oncology 2012; 10: 174 – 183
  12. Rassnick KM, Williams LE, Kristal O, Al-Sarraf R, Baez JL, Zwahlen CH, et al. Lomustine for treatment of mast cell tumors in cats: 38 cases (1999–2005). J Am Vet Med Assoc 2008; 232: 1200–1205
  13. Henry C, Herrera C. Mast cell tumors in cats. Clinical update and possible new treatment avenues. Journal of Feline Medicine and Surgery (2013), 15, 41-47
  14. Erika P Berger1, Chad M Johannes 1, Gerald S Post 2, Gillian Rothchild 2, Kai-Biu Shiu 3, Sarah Wetzel 3, Leslie E Fox 1Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) use in cats with mast cell neoplasia J Feline Med Surg 2018 Feb;20(2):95-102
  15. Giuliano A., Dobson J., Mason S. Complete Resolution of a Recurrent Canine Anal Sac Squamous Cell Carcinoma with Palliative Radiotherapy and Carboplatin Chemotherapy. Vet. Sci. 2017 Sep
  16. Marconato L., Buchholz J., Keller M., et al. Multimodal therapeutic approach and interdisciplinary challenge for the treatment of unresectable head and neck squamous cell carcinoma in six cats: a pilot study. Vet. Comp. Oncol. 2013 Jun.
  17. Donald C.Plumb Veterinary drug handbook 7-th Edition
  18. Ogilvie G.K., Obradovich J.E., Elmslie R.E., et al. Efficacy of mitoxantrone against various neoplasms in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 198:1618–1621, 1991.
  19. Ogilvie G.K., Moore A.S., Obradovich J.E., et a. Toxicoses and efficacy associated with administration of mitoxantrone to cats with malignant tumors. J. Am. Vet. Med. Assoc. 202:1839–1844, 1993
  20. Valerie Wiles1 2, Ann Hohenhaus 1, Kenneth Lamb 3, Bushra Zaidi 1, Maria Camps-Palau 1, Nicole Leibman  Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) in cats with oral squamous cell carcinoma J Feline Med Surg. 2017 Feb;19(2):185-193  doi: 10.1177/1098612X15622237. Epub 2016 Jul 9
  21. Adriana Tomoko Nishiya1, Cristina Oliveira Massoco 2, Claudia Ronca Felizzola 3 4, Eduardo Perlmann 5, Karen Batschinski 6, Marcello Vannucci Tedardi 7, Jéssica Soares Garcia 8, Priscila Pedra Mendonça 9, Tarso Felipe Teixeira 10, Maria Lucia Zaidan DagliComparative Aspects of Canine Melanoma1 Vet Sci. 2016 Feb 19;3(1):7. doi: 10.3390/vetsci3010007
  22. Brockley, L.K.; Cooper, M.A.; Bennett, P.F. Malignant melanoma in 63 dogs (2001–2011): The effect of carboplatin chemotherapy on survival chemotherapy on survival. N. Z. Vet. J. 2013
  23. Cancedda, S; Rohrer Bley, Carla; Aresu, L; Dacasto, M; Leone, V F; Pizzoni, S; Gracis, M; Marconato, L (2016). Efficacy and side effects of radiation therapy in comparison with radiation therapy and temozolomide in the treatment of measurable canine malignant melanoma. Veterinary and Comparative Oncology, 14(4):e146-e157
  24. Aurore Laprais1 and Thierry Olivry Is CCNU (lomustine) valuable for treatment of cutaneous epitheliotropic lymphoma in dogs? A critically appraised topic Laprais and Olivry BMC Veterinary Research (2017) 13:61