Лекарственная терапия рака предстательной железы

Опухоли репродуктивной системы самок

Тезисы X Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 24–25 сентября 2025 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Лекарственная терапия рака предстательной железы

 

Марина Николаевна Якунина
д.в.н., онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва

 

Карцинома простаты (КП) – редкая патология возрастных животных, которая регистрируется от 1 — 12 % на основании различных исследований, что значительно реже, чем в гуманной медицине. (1,2)

Выявляют три типа рака предстательной железы у собак: уротелиальную карциному предстательной железы (УКП), аденокарциному предстательной железы (АКП) и смешанную карциному предстательной железы уротелиальным и железистым фенотипами, при этом, в отличие от человека, где превалирует АКП, у собак чаще диагностируют УКП. (3).

Вторым важным отличительным моментом между ПК человека и собак является этиологические факторы. Так у людей возникновение и развитие КП изначально зависит от передачи сигналов через андрогеновые рецепторы (АР) и характеризуется повышением уровня простатспецифического антигена (ПСА), что используется в клинической практике для борьбы с прогрессирующим или рецидивирующим раком предстательной железы с помощью антиадрогенной терапии. Этот маркер обычно не экспрессируется при раке предстательной железы у собак. (4-6). Более того, несмотря на разнообразные клинические публикации, касаемые кастрационного статуса у собак, в работе Demitria M показано, что у кастрированных кобелей АКП и УКП регистрируется значительно чаще (73% т 84% соответственно), чем у некастрированных кобелей ( 27% и 16% соответственно) (7).

У человека гормонрезистентная КП железы обладает наиболее агрессивным течением, ранним лимфагенным и гематогенным метастазированием и в большей степени соответствует спонтанной карциноме собак.  В связи с поздней диагностикой уже на первичном приёме диагностируют инвазивный рост, а также регионарное и отдалённое метастазирование (в 30% и 50 % соответственно), что делает прогноз болезни неблагоприятным при средней продолжительности жизни 0–6,9 месяца) [8,9,10]

Традиционно экспрессия ЦОГ-1 и -2 при КП у собак обнаруживают в 94 % и 88 % соответственно (11), что обуславливает выбор 1 линии терапии.  У собак, получавших НПВП, медиана выживаемости, по сравнению с собаками, не получавшими лечения, составила 6,9 месяца против 0,7 месяца, что является статистически значимым. По данным Keigo Iizuka лекарственная терапия различными НПВП (фироксиб, пироксикам, мелоксикам или карпрофен) привела к продолжительности жизни 90,5 дней, что значительно ниже, чем в группе простатэктомии – 510 дней (12).

Цитостатическая терапия является важным этапам лечения КП. Традиционным подходом к цитостатической терапии в гуманной медицине является применение различных схем с использованием митоксантрон + преднизолон, эстрамустин, эстрамустин + винбластин или + винорельбин. Однако медиана продолжительности жизни, частота снижения ПСА и частота паллиативного ответа с улучшением качества жизни статистически выше у пациентов, получающих химиотерапию на основе доцетаксела. (13)

В ветеринарной практике, к сожалению, существует скудное количество публикаций. Относительно изучен митоксантрон в сочетании с пироксикамом у собак, на фоне которого объективно не выявлено ни частичного, ни полного ответа на лечение, хотя большинство владельцев отметили улучшение мочеиспускания и/или дефекации, а средняя продолжительность жизни всех собак составила 155 дней [14]. В другом исследовании сравнивалась эффективность митоксантрона и карбоплатина, который вводили каждые 3 недели одновременно с пироксикамом. Не было выявлено существенной разницы между группами лечения, медиана выживаемости составила 109 дней [15].  Кроме того, в ещё одном исследовании после ретроспективной оценки лечения ПК с применением НПВП с химиотерапией или без неё было установлено, что у собак, получавших НПВП и химиотерапию, выживаемость без прогрессирования заболевания и время до прогрессирования были значительно больше (106 дней, 76 дней соответственно) по сравнению с теми, кто получал только НПВП (51 день и 44 дня соответственно) [16]

Ангиогенные факторы играют важную роль в прогрессировании КП. У пациентов с агрессивной ПК наблюдается выраженная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A) и его рецептора (VEGFR-2), а также значительное увеличение плотности микрососудов, что сочеталось с более коротким сроком выживаемости [17]. Аналогичным образом у собак с ПК наблюдался более высокий уровень экспрессии VEGF-A (p < 0,0001) и VEGFR-2 (p < 0,0001) по сравнению с неопухолевыми патологиями ПЖ, что также коррелирует с более коротким периодом выживаемости (p = 0,0372). (18). В медицине при гормонрезистентной КП одним из направлений исследований является антиангиогенная терапия с цитотоксичными препаратами. Описанный эффект открывает дополнительные возможности для клинических исследований как для бевацизумаба, так других таргетных препаратов, основанных на ингибировании ангиогенеза (сунининиб, сорафениб, гефитиниб) [19].  У собак изучение тоцераниба на двух известных клеточных линиях рака предстательной железы у собак (PC1 и PC2) показала дозозависимое снижение жизнеспособность клеток PC1.  (20)

Интересной мишенью может явиться рецептор эпидермального фактора роста. У мужчин самая высокая иммуноэкспрессия Ki67 наблюдается у пациентов с агрессивным КП, более поздней стадией опухоли и повышенным риском смерти. Кроме того, этот маркер напрямую связан с эпидермальным фактором роста, поскольку эпителиальные клетки Ki67+ также экспрессируют высокий уровень фосфорилированного рецептора эпидермального фактора роста (pEGF-R) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) [21].  У собак также отмечают повышенную экспрессию Ki67, HER1 и HER2 при КП [22]. Это позволяет предположить эффективность ингибиторов HER в терапии УКП у собак.

Мутация гена BRAF, считающаяся редкой при раке предстательной железы у мужчин, с высокой частотой обнаруживалась в образцах рака предстательной железы у собак с высокой степенью злокачественности в 61–80 % изученных случаев. [23].  Masanori Kobayashi на клеточной лини КП мутацией BRAF V595E показал, что ингибиторы MEK (траметиниб, кобиметиниб и мирдаметиниб) значительно подавляли пролиферацию клеток in vitro, а траметиниб показал наибольшую эффективность против клеток cPCa при минимальной цитотоксичности для нераковых клеток COPK. Кроме того, на ксенографтах пероральном приёме траметиниб дозозависимо уменьшал объём опухоли, снижал уровень фосфорилированного ERK и экспрессию Ki-67.  (24).

Иммунотерапия является ещё одним вариантом лечения КП. Основной задачей иммунотерапии рака является активация лимфоцитов, специфичных для уничтожения раковых клеток. Регуляторные Т-клетки играют важную роль не только в подавлении иммунного ответа на собственные антигены, но и в прогрессировании опухоли, подавляя противоопухолевый иммунитет. В медицине инфильтрация Treg наблюдается при различных патологиях, в том числе при ПК и коррелирует с неблагоприятным прогнозом.  Shingo Maeda исследовал 18 гистологических образцов собак после простатэтомии с гистологически подтверждённой ПК.  На основании полученных исследований выявлены регуляторные Т-клеток с Foxp3+ как внутри опухоли, так и в окружающей строме опухоли, которые коррелировали с клеток CCR4+, массово инфильтрирующих опухоль. Кроме того, количество инфильтрирующих опухоль Foxp3+ регуляторных Т-клеток и CCR4+ клеток было увеличено в случаях с мутацией BRAFV595E. Последующие клинические исследования могамулизумаба (гуманизированный анти- CCR4) на 23 собаки, получавшие могамулизумаб и пироксикам, с контрольной группой из 23 собак того же возраста, пола и стадии опухоли, получавших только пироксикам,  показало снижение циркулирующих регуляторных Т-клеток CD4+Foxp3+ и CCR4+ в исследовательской группе. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что лечение, направленное против регуляторных Т-клеток, посредством блокады CCR4 может стать перспективным терапевтическим подходом при прогрессирующем раке предстательной железы у собак и некоторых групп пациентов с раком предстательной железы. (25).

В настоящее время активно изучаются ингибиторы контрольных точек при различных опухолевых патологиях, в том числе при КП у людей.  Клинические испытания ниволумаба у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным КП не выявили значительных объективных показателей ответа. В последствии клинические исследования пембролизумаба, другого моноклонального антитела против PD-1 у аналогичных пациентов, так же не оказались неэффективными. В то же время пациенты, у которых КП характеризуется высокой внутриопухолевой плотностью CD8+ Т-клеток, имели благоприятные ответы на антитела, нацеленные на CTLA-4 (ипилимумаб). Долгосрочное исследование пациентов, получавших ипилимумаб, показало благоприятные показатели общей выживаемости (ОВ) через 3, 4 и 5 лет – они были примерно в два-три раза выше, чем у пациентов в контрольной группе, что указывает на пользу иммунотерапии у этих пациентов в перспективе [26)

Источники

  1. Polisca A., Troisi A., Fontaine E., Menchetti L., Fontbonne A. A retrospective study of canine prostatic diseases from 2002 to 2009 at the Alfort Veterinary College in France. Theriogenology. 2016;85:835–840.
  2. Teske E., Naan E.C., van Dijk E.M., Van Garderen E., Schalken J.A. Canine prostate carcinoma: Epidemiological evidence of an increased risk in castrated dogs. Mol. Cell. Endocrinol. 2002;197:251–255. ; Schrank M., Romagnoli S. Prostatic Neoplasia in the Intact and Castrated Dog: How Dangerous is Castration? Animal. 2020;10:85.
  3. Palmieri C., Foster R.A., Grieco V., Fonseca-Alves C.E., Wood G.A., Culp W.T.N., Escobar H.M., De Marzo A.M., Laufer-Amorim R. Histopathological Terminology Standards for the Reporting of Prostatic Epithelial Lesions in Dogs. J. Comp. Path. 2019;171:30–37
  4. Koivisto P., Kolmer M., Visakorpi T., Kallioniemi O.P. Androgen Receptor Gene and Hormonal Therapy Failure of Prostate Cancer. Am. J. Pathol. 1998;152:1–9.
  5. McEntee M., Isaacs W., Smith C. Adenocarcinoma of the Canine Prostate: Immunohistochemical Examination for Secretory Antigens. Prostate. 1987;11:163–170.
  6. Oefelein M.G., Feng A., Scolieri M.J., Ricchiutti D., Resnick M.I. Reassessment of the Definition of Castrate Levels of Testosterone: Implications for Clinical Decision Making. Urology. 2000;56:1021–1024.
  7. Animals (Basel). 2024 Feb 10;14(4):588. Clinicopathologic Characterization of Prostatic Cancer in Dogs.Demitria M Vasilatis , Paramita M Ghosh
  8. Bell FW, Klausner JS, Hayden DW, Feeney DA, Johnston SD. Clinical and pathologic features of prostatic adenocarcinoma in sexually intact and castrated dogs: 31 cases (1970-1987) J Am Vet Med Assoc. 1991;199:1623–1630.
  9. Cornell KK, Bostwick DG, Cooley DM, Hall G, Harvey HJ, Hendrick MJ. Clinical and pathological aspects of spontaneous canine prostate carcinoma: a retrospective analysis of 76 cases. Prostate. 2000;45:173–183.
  10. Leroy BE, Northrup N. Prostate cancer in dogs: comparative and clinical aspects. Vet J. 2009;180:149–162.
  11. Sorenmo K.U., Goldschmidt M.H., Shofer F.S., Goldkamp C., Ferracone J. Evaluation of Cyclooxygenase-1 and Cyclooxygenase-2 Expression and the Effect of Cyclooxygenase Inhibitors in Canine Prostatic Carcinoma. Vet. Comp. Oncol. 2004;2:13–23.
  12. Comparison of outcomes between medical and surgical treatment in dogs with prostatic adenocarcinoma: a retrospective study, BMC Vet Res.  2022; 18: 36., Keigo Iizuka
  13. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014. Russco
  14. Hazzah T.N., Kass P.H., Brodsky E.M., Elpiner A.K., Silver M.L., Buote N.J., Post G.S. Evaluation of Mitoxantrone with Piroxicam as First Line Therapy for Carcinomas of the Prostate in Dogs. J. Appl. Res. Vet. Med. 2013;11:16–24.
  15. Allstadt S.D., Rodriguez C.O., Boostrom B., Rebhun R.B., Skorupski K.A. Randomized Phase III Trial of Piroxicam in Combination with Mitoxantrone or Carboplatin for First-Line Treatment of Urogenital Tract Transitional Cell Carcinoma in Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2015;29:261–267.
  16. Ravicini S., Baines S.J., Taylor A., Amores-Fuster I., Mason S.L., Treggiari E. Outcome and Prognostic Factors in Medically Treated Canine Prostatic Carcinomas: A Multi-Institutional Study. Comp. Oncol. 2018;16:450–458.
  17. Lainetti P.D., Kobayashi P.E., Palmieri C., Amorim R.L., Fonseca-Alves C.E. Expression and prognostic significance of vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and its receptor in canine prostate cancer. 2021;81:1021–1031
  18. Antonio Fernando Leis-Filho 1, Patricia deFaria Lainetti 1, Priscila Emiko Kobayashi 2, Chiara Palmieri 3, Renée Laufer Amorim 2, Carlos Eduardo Fonseca-Alves. Expression and prognostic significance of vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and its receptor in canine prostate cancer.  2021 Oct;81(14):1021-1031.
  19. Ortholan C., Durivault J., Hannoun-Levi J.M., Guyot M., Bourcier C., Ambrosetti D., Safe S., Pages G. Bevacizumab/docetaxel association is more efficient than docetaxel alone in reducing breast and prostate cancer cell growth: A new paradigm for understanding the therapeutic effect of combined treatment. Eur J Cancer. Vol. 46. № 16. P. 3022-3036
  20. Priscila E Kobayashi 1, Patrícia F Lainetti 2, Antonio F Leis-Filho 1, Flávia K Delella 3, Marcio Carvalho 1, Sarah Santiloni Cury . Transcriptome of Two Canine Prostate Cancer Cells Treated With Toceranib Phosphate Reveals Distinct Antitumor Profiles Associated With the PDGFR Pathway. Front Vet Sci. 2020 Nov 26:7:561212.
  21. Hammarsten P., Josefsson A., Thysell E., Lundholm M., Hägglöf C., Iglesias-Gato D., Flores-Morales A., Stattin P., Egevad L., Granfors T., et al. Immunoreactivity for prostate specific antigen and Ki67 differentiates subgroups of prostate cancer related to outcome. Mod. Pathol. 2019;32:1310–1319.
  22. Faleiro M.B.R., Cintra L.C., Jesuino R.S.A., Araújo E.G., Rocha R.M., Moura V.M.D. Expression of EGF receptors in canine prostate with proliferative inflammatory atrophy and carcinoma. Cienc. Rural. 2017;47
  23. Grassinger J.M., Aupperle-Lellbach H., Erhard H., Merz S., Klopfleisch R. Detection of BRAF mutation in canine prostatic diseases. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2019;47:313–320.\
  24. Masanori Kobayashi 1, Moe Onozawa 1, Shiho Watanabe 1, Tomokazu Nagashima 2, Kyoichi Tamura 3, Yoshiaki Kubo 4, Akiko Ikeda 1, Kazuhiko Ochiai 5, Masaki Michishita 2, Makoto Bonkobara 3, Masato Kobayashi 1, Tatsuya Hori 1, Eiichi Kawakami. Establishment of a BRAF V595E-mutant canine prostate cancer cell line and the antitumor effects of MEK inhibitors against canine prostate cancer Vet Comp Oncol. 2023 Jun;21(2):221-230.
  25. Shingo Maeda 1, Tomoki Motegi 2, Aki Iio 3, Kenjiro Kaji 3, Yuko Goto-Koshino 4, Shotaro Eto 5, Namiko Ikeda 5, Takayuki Nakagawa 5, Ryohei Nishimura 5, Tomohiro Yonezawa 3J. Anti-CCR4 treatment depletes regulatory T cells and leads to clinical activity in a canine model of advanced prostate cancer. Immunother Cancer . 2022 Feb;10
  26. Ощепков НВ,  Сивков Т.Н. Возможности иммунотерапии рака предстательной железы.  Онкоурология, №4 2011.