Меланома собаки и кошки: консенсус и рекомендации

 

Gerry Polton, Juan F. Borrego, Francisco Clemente-Vicario, Craig A. Clifford, Dariusz Jagielski, Martin Kessler, Tetsuya Kobayashi, Didier Lanore, Felisbina L. Queiroga, Annika Tranaeus Rowe, Péter Vajdovich, and Philip J. Bergman

Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38645640/
Перевод: Е. С. Сергеева

 

Абстракт

Меланома собак и кошек представляет собой клиническую проблему для практикующих ветеринаров во всем мире. По мере развития знаний развивается и клиническая практика. Однако остаются неясности и противоречия. Создание современного всеобъемлющего руководящего документа имеет ценность для ветеринарного сообщества в целом. Таким образом, целью этого проекта было ассимилировать доступные опубликованные знания в единый доступный справочный ресурс и предоставить экспертное клиническое руководство для поддержки коллег-профессионалов в решении текущих проблем и противоречий в отношении меланомы. Меланоцитарные опухоли часто встречаются у собак, но редко у кошек. Анамнез и клинические признаки связаны с анатомическим расположением меланомы. Злокачественные меланомы полости рта и ногтевого ложа являются наиболее распространёнными типами злокачественных опухолей у собак. Хотя многие меланоцитарные опухоли сильно пигментированы, что делает диагностику относительно простой, пигментация меланина варьируется. Для меланомы полости рта у собак была определена утверждённая схема клинических стадий. Для всех других локализаций и меланомы кошек применяется определение стадии на основе TNM. Было показано, что некоторые гистологические характеристики имеют прогностическое значение и, таким образом, могут оказаться поучительными для принятия клинических решений. Хирургическая резекция с широкими краями в настоящее время является основой терапии местного контроля меланомы, независимо от первичной локализации. Лучевая терапия является неотъемлемой частью лечения меланомы полости рта у собак как в качестве основной, так и в качестве вспомогательной терапии. Адъювантная иммунотерапия или химиотерапия предлагаются пациентам с высоким риском развития отдалённых метастазов. Местоположение является основным прогностическим фактором, хотя оно не полностью предсказывает местную инвазивность и метастатический потенциал. Не существует конкретных рекомендаций относительно направления к врачу собак с меланомой, поскольку это, вероятно, основано на множестве факторов. Конечная цель — предоставить пациентам лучшие возможности для повышения качества жизни и выживаемости как в условиях первичной медико-санитарной помощи, так и в специализированных больницах.

 

Ключевые слова: собака, кошка, меланома, прогноз, консенсус, лечение, рекомендации.

 

Введение

Опухоли клеток, продуцирующих меланин, у собак и кошек представляют собой серьёзную проблему для всех практикующих врачей, независимо от опыта и возможностей. Существует широкий спектр злокачественных новообразований, и, хотя существуют модели поведения, опухоли подчиняются этим правилам с различной степенью достоверности. Всегда применяется следующее основное правило: поздняя клиническая стадия и признаки повышенной скорости пролиферации коррелируют с худшими результатами. Ни один метод лечения не является неизменно лучшим, и все методы лечения имеют потенциальное применение. Цель данного руководства — предоставить краткий, но всесторонний обзор лечения меланомы у собак и кошек.

 

Заболеваемость и распространённость

Меланоцитарные опухоли часто встречаются у собак (1, 2). Злокачественная меланома составляет 70% всех опухолей, продуцирующих меланин, и 7% всех злокачественных опухолей (1, 3). Доброкачественные формы называются меланоцитомами и составляют 30% меланинпродуцирующих опухолей (1). Чаще страдают собаки среднего и старшего возраста, а также породы с сильной пигментацией (1, 2). К меланоме полости рта предрасположены шотландские терьеры, золотистые ретриверы, пудели, таксы и чау-чау (2). Шнауцеры, ротвейлеры, шотландские терьеры, золотистые ретриверы и ирландские сеттеры подвергаются повышенному риску развития меланомы ногтевого ложа (4, 5).

Меланомы чаще всего выявляются в ротовой (62%), кожной (27%), пальцевой (6%) и ногтевого ложа (4%) локализациях (1). Сообщалось о меланомах глазных структур, подушечек лап, полости носа, желудочно-кишечного тракта и анальных мешочков (2). Меланома полости рта является наиболее частым злокачественным новообразованием полости рта у собак (2), составляя от 14,4 до 45,5% всех опухолей полости рта (6). Меланома кожи составляет от 0,8 до 2% всех опухолей кожи собак (6). У собак меланоцитарные опухоли глаз имеют различные фенотипы: опухоли конъюнктивы обычно злокачественные, тогда как лимбальные, иридальные и увеальные опухоли преимущественно доброкачественные (7, 8).

Меланоцитарные опухоли у кошек встречаются редко. На их долю приходится менее 1% всех диагнозов рака (9), от 0,8 до 7,0% всех опухолей кожи у кошек и <1% опухолей полости рта у кошек (10, 11). Чаще всего они возникают в глазах (лимбах и внутриглазных), волосистой коже (особенно ушной раковины) и полости рта (12). Сообщалось о меланоме плоского носа (13). Типичный возраст больных кошек составляет 11–13 лет (11, 12). Меланома ушной раковины была зарегистрирована у более молодой группы пациентов (средний возраст 7 лет) (11). О половой или породной предрасположенности не сообщалось (11, 12).

 

Анамнез и клинические признаки меланомы у собак

Анамнез и клинические признаки связаны с анатомическим расположением меланомы

Меланома полости рта возникает преимущественно на десне, губах, языке и твёрдом небе (3, 14–16). Опухоль может быть рыхлой и изъязвлённой. Клинические признаки включают неприятный запах изо рта, слюнотечение, кровотечение изо рта, дисфагию и потерю веса (3). Увеличенные дренирующие лимфатические узлы могут быть пальпируемыми, а могут и не пальпироваться (17). Большинство случаев являются злокачественными (2, 3, 14), но примечательно, что существует популяция с хорошо дифференцированными и медленно прогрессирующими опухолями, возникающими из слизистых оболочек губы и полости рта (18). Существует разница в степени пигментации; некоторые опухоли полностью непигментированы (14).

Меланоцитарные опухоли кожи с волосами обычно проявляются в виде приподнятых пигментированных образований; признаки воспаления обычно отсутствуют. Чаще всего встречаются небольшие коричневые или чёрные массы; однако поражения могут быть большими, плоскими или морщинистыми (2, 19). Поражения могут быть множественными. Они могут присутствовать в течение длительного времени. Кожные меланомы обычно фенотипически доброкачественные (1, 2, 19, 20). В то время как меланоцитомы обычно одиночные, небольшие, пигментированные, твёрдые и свободно перемещаются по более глубоким структурам. Злокачественные меланомы, как правило, представляют собой быстрорастущие опухоли, часто изъязвлённые и пигментированные (21). Определённые участки могут быть связаны со злокачественными новообразованиями: например, пальцы, подушечки стоп и мошонка (2, 21).

Поражения ногтевого ложа обычно проявляются в виде опухшей и болезненной дистальной фаланги или незаживающего поражения возле когтя. У пациентов наблюдается хромота или чрезмерное вылизывание этого места (22); меланомы часто метастазируют (5, 22, 23).

Клинические признаки меланомы глаза связаны с поражённой структурой и могут включать объёмное образование, глаукому, гифему, передний увеит, эпифору, инъекцию конъюнктивальных сосудов, слизисто-гнойные выделения из глаза и/или выпячивание третьего века, в зависимости от места поражения (7).

 

Заболеваемость, распространённость, анамнез и клинические признаки

 Рекомендации:

Для описания опухолей меланоцитарного происхождения используются множественные выражения. Рекомендуется использовать ясные и прозрачные термины, чтобы обеспечить общий язык и сопоставимость исследований. Мы хотели бы подчеркнуть значение следующих выражений:

  • «Меланома» и «Злокачественная меланома» имеют одно и то же значение и относятся к злокачественным опухолям, происходящим из меланоцитов;
  • Меланоцитома относится к доброкачественным опухолям, происходящим из меланоцитов;
  • Меланоцитарные опухоли относятся к опухолям, происходящим из меланоцитов, независимо от того, являются ли они доброкачественными или злокачественными.

Заболеваемость и распространённость: у собак известна породная предрасположенность к меланоме. Неизвестно, различаются ли прогнозы при меланоме в зависимости от породы. Учитывая значение генотипа в подтипах меланомы человека, это может быть интересной областью будущих исследований.

У кошек пик заболеваемости в возрасте различается при меланомах ушной раковины и меланомах других локализаций. Хотя разумно предположить этиологическую разницу между меланомами, возникающими в местах, подверженных и не подвергающихся воздействию солнечных лучей, нет никаких доказательств, позволяющих предположить разницу в клиническом прогрессировании или прогнозе.

 

Биологические аспекты и генетика

Между меланомой человека и собаки есть два важных различия:

  1. меланома собак не индуцируется ультрафиолетовым (УФ) светом; и
  2. тогда как меланомы глаз и кожи туловища являются наиболее распространёнными злокачественными формами у людей, у собак эти анатомические формы обычно доброкачественные.

Вместо этого злокачественные меланомы ротовой полости и ногтевого ложа являются наиболее распространёнными типами злокачественных опухолей у собак; они встречаются редко, но также агрессивны у людей (18, 23).

Меланомы полости рта сходны с меланомами слизистой оболочки человека тем, что доброкачественные и злокачественные формы невозможно отличить при визуальном осмотре (3, 24–26). Пигментация может различаться в пределах одной опухоли (рис. 1). Опухолевая масса и пигментация являются противоречивыми показателями злокачественного потенциала.

 

Рисунок 1

Рисунок 1

Меланома полости рта. (A – D) Гетерогенный вид меланомы полости рта у кокер-спаниеля. (А) Внешний вид. (B) Визуализация внутриротового аспекта иллюстрирует важность осмотра полости рта при формировании клинического подозрения на меланому. (C, D) Интраоперационные изображения и изображения образцов после иссечения показывают отсутствие заметного хирургического края. Это приемлемо, когда целью операции является паллиативное устранение последствий наличия большого образования или подготовка к радикальной лучевой терапии. (D) Гетерогенный внешний вид меланомы полости рта: в опухоли присутствуют меланотическая и амеланотическая части. (E) Цитология злокачественной меланомы десны нижней челюсти. Клеточные границы обычно четкие, хотя иногда и слабые. Цитоплазма базофильная или светло-базофильная, гранулированная; иногда видны небольшие вакуоли или небольшие цитоплазматические гранулы от светло-черного до тёмно-зелёного цвета. Ядра расположены эксцентрично и могут быть неправильной формы; они часто показывают большие, тёмные, выступающие ядрышки. (F – I) Злокачественная меланома полости рта с метастазами в лимфатические узлы у таксы. (F) Небольшая первичная опухоль располагалась медиальнее левого верхнего коренного зуба. (G) У пациента обнаружено увеличение левого подчелюстного лимфатического узла. Опухолевые клетки имеют веретенообразную форму и содержат большое количество пигмента меланина. Клетки меланомы крупные и удлинённые, длиной в 4–5 раз и шириной в 2–3 раза, сопровождающие эритроциты. Края цитоплазмы нечёткие, цитоплазма вакуолизирована, видны чёрно-зелёные цитоплазматические гранулы. Ядра округлые или овальные, с пунктирным грубым хроматином; ядрышки отчётливы и различаются по размеру и количеству. (J) Веретенообразная форма злокачественной меланомы цитологически напоминает саркому, хотя в этом образце также обнаруживаются гранулы меланина. (K, L) Меланома полости рта с метастазами в лимфатические узлы; меланофаги против злокачественной меланомы. (K) Макрофаг (меланофаг) с внутрицитоплазматическим пигментом меланином (стрелка) наблюдается среди реактивной лимфоидной популяции. Также видны свободные гранулы меланина. Меланофаги сами по себе не указывают на метастазы опухоли, поскольку их можно увидеть в реактивных или нормальных лимфатических узлах собак без меланоцитарных опухолей. (L) Внутрицитоплазматический пигмент меланин обнаруживается в крупных эпителиоидных клетках меланомы (стрелка) среди популяции реактивных лимфоидных клеток. (E, I, J–L) Исходное увеличение x 1000. (H) Исходное увеличение x 800.

 

У людей мутация BRAF играет важную роль в патогенезе меланомы кожи, подвергающейся воздействию УФ-излучения; у собак наблюдается низкая частота мутаций BRAF, что соответствует их различной этиологии (27). При злокачественной меланоме и меланоцитоме собак были отмечены нарушения экспрессии или локализации опухолевого супрессора, влияющие на p16, PTEN, p53, Rb и p21, но явные причинные связи со злокачественным прогрессированием ещё не продемонстрированы (28). При злокачественных формах собак наблюдается прирост хромосом (CFA) CFA 13 и CFA 17 и потеря CFA 22. Меланоцитомы демонстрируют меньше аберраций, но приобретают локус CFA 20q15.3–17 (29). Как и в случае с меланомой слизистой оболочки человека, в меланоме слизистой оболочки собаки наблюдаются консервативные события делеции и вставки CFA 30 (HSA 15 при меланоме человека), увеличение c-MYC и делеция CDKN2A (30–32). Исследования генетики меланомы собак также выявили изменения в CFA 30 и CFA 10, вызывающие изменения MDM2 и CDK4, а также мутации NRAS, KRAS, PTEN и TP53 (29, 32, 33) отмечены. Было показано, что PTPRJ инактивируется при некоторых меланомах слизистой оболочки собак (32).

 

Диагностика

Цитология

Подтипы меланомы демонстрируют большие различия в своей цитоморфологии. Клетки могут имитировать круглоклеточные, эпителиоидные или веретенообразные (рис. 1) новообразования. Иногда встречаются варианты баллонных клеток (19, 25, 34, 35). Отдельные неопластические клетки имеют ядро от круглой до овальной формы и выступающие крупные ядрышки от бледного до тёмного цвета (6, 34, 36). Часто наблюдаются анизоцитоз и анизокариоз. Можно наблюдать различное количество митозов (35, 36). Инфильтраты воспалительных клеток будут присутствовать при некрозе тканей.

Хотя многие меланоцитарные опухоли сильно пигментированы, что делает диагностику относительно простой, пигментация меланина варьируется (35, 36). Цитоплазматические гранулы пигмента меланина могут быть мелкими и пылевидными, игольчатыми или грубыми и зернистыми. Могут наблюдаться небольшие количества внутриклеточного серого/чёрного/зелёного пигмента (36). Если неопластические клетки разрушаются во время сбора или подготовки проб, на фоне мазка может быть виден пигмент меланин. Нечасто меланомы могут быть лишены пигментации меланина, что затрудняет или делает невозможным цитологический диагноз (6, 34).

Тонкоигольная аспирация лимфатических узлов может быть чрезвычайно полезна для определения стадии меланомы у собак, особенно у пациентов с выраженной лимфаденомегалией (17) (рис. 1). Однако диагностика метастазов в лимфатические узлы может быть затруднена из-за различного внешнего вида метастатических меланоцитов и присутствия меланинсодержащих макрофагов (меланофагов) (37). Дермальный меланин поглощается макрофагами, которые затем попадают в лимфатические узлы. Дифференциация меланоцитов и меланофагов может потребовать гистологии, иммуногистохимии или других методов гистохимического окрашивания.

 

Биопсия

Идентификация неопластических клеток, содержащих пигмент меланин, во многих случаях позволяет поставить цитологический диагноз меланомы (2, 38). Однако слабопигментированные или бесцветные меланомы сложнее диагностировать цитологически, и для подтверждения диагноза требуется гистопатология с иммуногистохимией или без неё (38).

Дифференциальная диагностика меланомы полости рта включает плоскоклеточный рак, фибросаркому, лимфому и одонтогенные опухоли. Меланома кожи может напоминать любое неопластическое или неопухолевое образование кожи, а для меланомы ногтевого ложа различают плоскоклеточный рак и инфекции ногтевого ложа (39). Поскольку поверхности опухолей полости рта, особенно крупных меланоцитарных опухолей, часто изъязвлены и/или некротизированы, для постановки окончательного диагноза часто требуются большие инцизионные биопсии, такие как глубокая клиновидная или пункционная биопсия. При опухолях полости рта биопсию следует проводить только через слизистую оболочку, а не через кожу, чтобы избежать обсеменения опухоли (40). Можно использовать иглы для биопсии Tru-Cut, но образцы, полученные с помощью этого метода, обычно имеют небольшой размер, что затрудняет обнаружение гранул меланина и потенциально ограничивает диагноз «саркома» или «злокачественная опухоль» при гистопатологии. Если используется биопсия Tru-cut, следует выполнить отбор проб из нескольких разных областей. Электрокоагуляцию следует использовать для гемостаза только после удаления биопсийной ткани, поскольку биоптат может быть повреждён теплом (41). Наконец, все резецированные ткани должны быть отправлены и должным образом подготовлены с оптимизированным соотношением фиксации: 1 часть ткани к 9 частям 10% нейтрального забуференного формалина (41).

При гистопатологии пролиферация неопластических клеток в дермо-эпидермальных соединениях, называемая «активностью соединения», и неопластические клетки, обнаруженные во внутриэпителиальных гнёздах, могут помочь в диагностике меланомы полости рта (35, 38). Эти особенности часто наблюдаются из-за сохранности эпителия над меланоцитарными опухолями. Таким образом, при подозрении на слабопигментированную или бесцветную меланому следует провести биопсию, сохраняющую часть эпителия и повышающую точность диагностики.

 

Гистопатология

Для демонстрации присутствия меланина используются специальные методы гистохимического окрашивания: по Фонтана-Массону (черный) и по Шморлю (сине-зелёный). Отбеливание помогает визуализировать внутриклеточные структуры за счёт удаления меланина из тканей. Окраска берлинской лазурью помогает дифференцировать гранулы меланина от гемосидерина путём выявления присутствия железа.

В образцах амеланотической меланомы иммуногистохимия позволяет установить окончательный диагноз почти во всех случаях (19, 37). Мелан-А, антиген, ассоциированный с меланомой (PNL-2), тирозин-реактивный белок (TRP)-1 и TRP-2 являются полезными маркерами. Диагностическая чувствительность этих маркеров сообщается следующим образом: Мелан-А: 81,6%; ПНЛ2: 89,8%; ТРП-1: 55,1%; и TRP-2: 79,6%. Иммунодиагностический коктейль, включающий все четыре этих антитела, имел 100% специфичность и 93,9% чувствительность для выявления безамеланотической меланомы полости рта у собак (42). Для амеланотических веретеноклеточных опухолей, не имеющих покрывающего эпителия, иммунодиагностический коктейль всё ещё может не определить гистогенез опухоли. В этих обстоятельствах было показано, что экспрессия РНК TYR, CALD1 и CD34 является дискриминационной между веретеновидной меланомой полости рта и поражениями саркомы мягких тканей (43).

Маркер пролиферации Ki-67 полезен для различения доброкачественных и злокачественных форм и имеет прогностическое значение (26, 44, 45). Более высокий процент клеток экспрессирует c-kit при меланоцитомах, чем при злокачественных типах (46), но экспрессия c-kit не коррелирует с прогнозом при злокачественных меланомах (46, 47). Дальнейшее резюме прогностически значимых гистологических особенностей представлено в разделе «Рассмотрение прогностических показателей» и в таблице 1.

 

Таблица 1

 Прогностические факторы меланомы собак.

Прогностический фактор Информация Прогноз
Анатомический Волосатая кожа (без слизистой оболочки)

Губа/язык

Пероральная/Ногтевое ложе

Благоприятный

 

Благоприятный

Плохой

Стадия заболевания (1-4) Прогноз для пероральной меланомы Плохой на более высокой стадии заболевания
Лимфатические узлы и дистанционное метастазирование Прогноз для всех видов меланом Плохой
Ядерная атипия Прогноз для всех видов меланом Пероральная: <30% ядер имеют атипию, благоприятный (2, 4, 25, 50, 51)

Другие участки: <20% ядер имеют атипию, благоприятный (2, 4, 22, 25)

Митотический индекс Прогноз для всех видов меланом Пероральная: <4/10 в поле зрения при большом увеличении, благоприятный.

Другие локализации: <3/10 после оплодотворения, благоприятный (2–4, 25, 26, 45, 48, 50, 51)

Пигментация Прогностическая (Субъективно) Пероральная: >50% клеток пигментированы, благоприятный.

Другие участки: субъективно оцениваются как высокопигментированные, благоприятные (2, 25, 26, 52)

Изъязвление Прогноз только для меланомы кожи Плохой
Уровень инфильтрации Прогноз для всех видов меланом Пероральный: неглубокий или приподнятый, без вовлечения костей, благоприятный (2, 25)

Другое: ограничено дермой, благоприятный (2, 25, 48)

Толщина Прогноз только для неоральной меланомы Толщина опухоли ≤0,95 см, благоприятный (2, 25, 26, 52, 53)
Лимфатическая инвазия Прогноз меланомы полости рта Плохой
Ki-67 Пероральный: количество положительных ядер на сетку

Другие участки: % положительных ядер при подсчете 500 клеток.

Пероральный: <19,5, благоприятный.

Другие сайты: <15%, благоприятный (2, 25, 26, 45, 52)

Сурвивин Прогноз ядерной экспрессии только для меланомы кожи Плохой

 

Биомаркеры

В исследованиях на людях диагностические биомаркеры, используемые в настоящее время для диагностики меланомы, обычно специфичны только для меланоцитарных новообразований и не обязательно связаны с их способностью метастазировать (55). Было обнаружено, что у собак высокомолекулярный ассоциированный с меланомой антиген хондроитинсульфат-протеогликан-4 (CSPG4) является биомаркером злокачественной меланомы. Однако не было никакой связи между окрашиванием CSPG4 и клинической стадией (56). Высокий уровень микроРНК-126 был прогностическим фактором при меланоме собак с более коротким временем выживания (57). Для увеальных меланом у собак 4 гена продемонстрировали повышенную экспрессию при метастазирующих опухолях по сравнению с неметастазирующими опухолями: HTR2B, FXR1, LTA4H и CDH1 (58). При меланомах полости рта пониженная экспрессия CXCL12 и повышенная экспрессия APOBEC3A были связаны с метастазированием с точностью классификации 94% в метастазирующих опухолях и 86% в неметастазирующих опухолях (59).

Циркулирующая опухолевая ДНК обнаруживается в плазме собак, больных раком. При проведении капельной цифровой ПЦР (ddPCR) или ПЦР для перестройки антигенных рецепторов (PARR) у больных раком собак были обнаружены опухолеспецифические точечные мутации, изменения числа копий и хромосомные перестройки, в том числе в 25% случаев злокачественной меланомы полости рта в одно исследование (60).

 

Диагностика

Рекомендации:

Для ТОЧНОЙ диагностики меланоцитарной опухоли рекомендуется выполнить большую и/или глубокую инцизионную/нуклеарную биопсию, избегая изъязвлённых или некротических участков. Это особенно актуально при бесцветной или слабопигментированной меланоме.

При биопсии меланомы полости рта необходимо проводить биопсию через поверхность слизистой оболочки, а не через кожу, чтобы избежать риска предотвращения будущего хирургического вмешательства из-за ятрогенного посева опухоли.

Если окончательный диагноз подозрения на меланому не установлен при рутинном гистологическом исследовании, показано иммуногистохимическое исследование.

 

Диагностика

Мнение:

В ближайшие годы вполне вероятно, что геномное тестирование сможет дать окончательный диагноз меланомы в тех случаях, когда гистологические и иммуногистохимические оценки оказались недиагностическими.

 

Клиническая стадия меланомы собак

Клиническая стадия меланомы полости рта у собак проста. Цель состоит в том, чтобы определить клиническую стадию в соответствии с Всемирной организацией здравоохранения (61) (вставка 1), предоставить прогностические критерии и помочь в принятии терапевтических решений. Клиническая стадия оценивает три классических сегмента: первичную опухоль (размер и местное распространение, Т-сегмент), локорегионарные лимфатические узлы (N-сегмент) и наличие отдалённых метастазов (М-сегмент), главным образом в лёгких. Для меланомы полости рта у собак была определена утверждённая схема клинических стадий. Для всех других локализаций и меланомы кошек применяется определение стадии на основе TNM.

Традиционная схема стадирования меланомы полости рта на основе TNM Всемирной организации здравоохранения.

Т: Первичная опухоль (самый длинный диаметр)

  • Т1 — <2 см
  • Т2 — 2-4 см
  • Т3 — >4 см

N: Локорегионарные лимфатические узлы.

  • N0 — Нет признаков поражения узла
  • N1 — Гистологические/цитологические признаки поражения узла
  • N2 — Фиксированные узлы

М: Отдалённые метастазы

  • M0 — Нет доказательств
  • М1 – Есть доказательства

 

  • Стадия 1 = T1 N0 M0
  • Стадия 2 = T2 N0 M0
  • Стадия 3 = T1 N1 M0 или T2 N1 M0 или T3 N0 M0
  • Стадия 4 = Любой T, любой N и M1

 

Оценка опухоли (сегмент Т)

Размер местной опухоли является первым критерием оценки. Размер первичной опухоли имеет прогностическое значение и соответствует основам классификации TNM следующим образом:

  • 1 стадия: опухоль менее 2 см в диаметре без метастазов;
  • 2 стадия: опухоль более 2 и менее 4 см в диаметре без метастазов;
  • 3 стадия: опухоль более 4 см в диаметре и/или с подтверждённым поражением лимфатических узлов.

Размер опухоли можно клинически измерить с помощью штангенциркуля или с помощью поперечной визуализации с помощью компьютерной томографии (КТ). Для классификации следует использовать самый длинный диаметр. Хотя глубину и характер тканевой инвазии можно считать прогностически значимыми, не было показано, что они превосходят размер опухоли и не включены в общепринятую схему клинических стадий.

 

Оценка регионарных лимфатических узлов (сегмент N)

Оценка лимфатических узлов является важным этапом клинического определения стадии меланомы у собак (2, 4, 22, 25, 49). В исследовании с участием 100 собак с меланомой полости рта цитологические или гистопатологические признаки метастазирования в лимфатические узлы нижней челюсти можно было обнаружить в 53% случаев, в том числе в узлах нормального размера (17). Аналогичным образом, меланома ногтевого ложа является высокозлокачественной: на момент постановки диагноза у 19–30% собак наблюдаются метастазы в регионарные лимфатические узлы (22, 62).

Размер лимфатических узлов является ненадёжным предиктором метастазирования (17). Аналогично, было показано, что КТ (63) и цитология (37) обладают низкой чувствительностью и точностью при оценке метастазов в шейных лимфатических узлах у собак с меланомой полости рта. Таким образом, когда статус лимфатических узлов неизвестен, гистопатология должна оставаться золотым стандартом для оценки лимфатических узлов на предмет метастатического заболевания с, в некоторых случаях, необходимостью иммуногистохимии (Мелан-А), чтобы помочь дифференциации меланоцитов и меланофагов.

При меланоме ротоглотки нередки двусторонние или контралатеральные метастазы в лимфатические узлы. Некоторые считают, что определение и селективная биопсия сторожевого лимфатического узла являются более продвинутым методом определения стадии (37, 64–66). Однако при наличии опухоли полости рта местный лимфодренаж может быть нарушен. Описаны метастазы в контралатеральные лимфатические узлы и заглоточные лимфатические узлы без поражения нижнечелюстных лимфатических узлов (64, 67, 68). В настоящее время для определения стадии рекомендуется двусторонняя эксцизионная биопсия нижнечелюстных и заглоточных узлов (62); описано удаление через один разрез (69). Околоушные лимфатические узлы также могут быть включены в клиническую стадию. Более того, на каждый лимфоцентр приходится не только один лимфатический узел (например, у собак может быть от 2 до 5 нижнечелюстных лимфатических узлов), и каждый из них может быть метастатическим.

 

Отдалённые метастазы (сегмент М)

Обнаружение метастазов в лёгких имеет основополагающее значение для клинического определения стадии меланомы у собак. Его можно выполнить с помощью рентгенографии грудной клетки в трех проекциях (70). Однако КТ более чувствительна, чем рентгенография, при обнаружении небольших лёгочных узелков, особенно у крупных собак (71–73). Нижний порог размера для обнаружения составляет примерно 1 мм при КТ, тогда как при рентгенографии он составляет от 7 до 9 мм. При раке собак обычно только 9% лёгочных узелков, которые можно обнаружить с помощью КТ, видны на рентгенограммах. У пациентов с рентгенограммами грудной клетки без узлов в лёгких от 13 до 39% узлов обнаруживаются на КТ (71).

Метастазы в брюшную полость у собак с меланомой редки, но были описаны в лимфатических узлах брюшной полости, печени, надпочечниках и других местах (2, 74, 75). Следует рассмотреть возможность использования УЗИ брюшной полости или КТ. Также распознаются скелетные метастазы; клинически скрытые поражения не могут быть идентифицированы иначе, как с помощью КТ.

 

Клиническая стадия

Рекомендации:

Определение клинической стадии имеет основополагающее значение для принятия терапевтических решений при меланоме собак и кошек.

Мы рекомендуем зафиксировать размер и расположение первичной опухоли перед дальнейшим вмешательством, чтобы улучшить общение между коллегами в случае, если уход за пациентом может быть разделен.

Визуализацию грудной клетки можно выполнить с помощью рентгенографии (предпочтительна рентгенография в трех проекциях), но КТ более чувствительна.

Метастазы в брюшную полость редки, но описаны, поэтому для тщательного определения клинической стадии потребуется визуализация брюшной полости.

 

Лечение меланомы у собак и кошек

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция с широкими краями в настоящее время является основой терапии местного контроля меланомы, независимо от первичной локализации.

 

Меланома полости рта

При меланоме полости рта у собак хирургическое планирование с использованием тонкосрезовой контрастной КТ с мультипланарной реконструкцией считается золотым стандартом, особенно во всех областях верхней и нижней челюсти. Поскольку резекция меланомы, поражающей челюсть, обычно включает в себя сегментарную мандибулэктомию или максилэктомию, ширина резекции кости определяется на основании выявляемых костных изменений на КТ (76). Информацию о хирургических техниках резекции челюсти можно найти в соответствующих хирургических учебниках или монографиях.

Минимальный хирургический запас для меланомы не установлен, но, по нашему опыту, минимум 1–2 см здоровой на вид кости обычно достаточно для достижения чистых краёв. Со стороны мягких тканей (например, губы, подъязычного дна рта, мягкого неба) хирург должен стремиться к более широким краям (т. е. минимум 2 см). Важно гистопатологическое подтверждение полноты иссечения; все края костей и мягких тканей должны быть оценены гистологически. Среди ветеринарных патологов нет единого мнения относительно оценки хирургического края. Поэтому ветеринар должен обсудить со своей патологоанатомической лабораторией, как оценивается полнота резекции и как можно оптимизировать оценку (77, 78). Полезные методы улучшения оценки краёв включают нанесение хирургических чернил на поверхности разреза перед фиксацией в формалине или взятие биопсии края резекции из костных и мягких тканей, которые отправляются в отдельный контейнер. С помощью последнего метода хирург может определить, какие и сколько участков исследуются гистологически. У 70 собак, которым была проведена резекция челюсти с лечебной целью (49), резекция краёв кости размером 2–3 см и краёв мягких тканей размером 1 см привела к образованию свободных от опухоли краёв почти в 73% случаев. Лишь у 17% развился местный рецидив опухоли. Интервал без прогрессирования в этом исследовании составил 508 дней, при этом медиана времени выживаемости (MST) составила 723 дня. В отдельном исследовании (79) почти 80% резекций (73/92) считались завершёнными после «широкого» иссечения. Частота рецидивов составила 8,3% (6/73), а продолжительность MST составила 354 дня.

У кошек меланома полости рта встречается редко. В серии случаев из 8 кошек, которым была проведена радикальная мандибулэктомия, 6 из 8 кошек адекватно захватывали и глотали пищу через 3 месяца после операции (80). По сути, у кошек и собак применяются одни и те же рекомендации по резекции, но у кошек меньше известно о границах резекции, необходимых для получения границ без опухолей. Ширина резекции у кошек ограничена гораздо меньшими анатомическими размерами структур полости рта. Это делает еще более важным как критическую оценку резектабельности опухоли с помощью соответствующей визуализации, так и исследование хирургических костных и мягких тканей.

 

Меланомы ногтевого ложа

При меланомах методом выбора является ампутация поражённого пальца в пястно-фаланговом или плюснефаланговом суставе, которая обычно приводит к освобождению краёв от опухоли (81). Ампутация на уровне межфаланговых суставов противопоказана, поскольку часто не удаётся достичь свободных от опухолей краёв мягких тканей. При крупных опухолях для оценки полноты резекции может быть показано проведение биопсии прилегающей кожи и мягких тканей по краям резекции.

 

Меланома подушечек стопы

Меланому подушечек стопы можно лечить путём частичной или полной резекции поражённой подушечки стопы на всю толщину, включая весь слой жировой подушки. Важна оценка латеральных и глубоких границ, рекомендуется использование хирургических чернил или биопсия ложа опухоли. Реконструкция несущей поверхности подушечек стопы может быть достигнута путём транспозиции одной или обеих из второй и пятой подушечек пальцев с использованием техники фалангового филе (82, 83).

 

Меланома волосистой кожи

При неметастатической меланоме кожи с волосами методом выбора является широкая хирургическая резекция, если это анатомически возможно. Опять же, обоснованные рекомендации по ширине резекции не были установлены, но большинство авторов рекомендуют латеральный край от 2 до 3 см и субфасциальную резекцию для глубокого расширения. Рекомендуется оценить полноту резекции с использованием уже описанных методов.

 

Меланома глаза

При меланоме глаза расположение опухоли на глазу или в глазу имеет важное значение при выборе хирургической техники и описывается следующим образом (7, 84):

Меланому конъюнктивы у собак лучше всего лечить хирургической резекцией с последующей криотерапией. Если поражено третье веко, его следует удалить полностью. При более крупных опухолях методом выбора является энуклеация (7). У кошек меланомы конъюнктивы очень злокачественны. Лечение обычно включает экзентерацию орбиты после тщательного стадирования (85).

Лимбальные меланомы у собак встречаются часто и обычно поражают дорсальный лимб. Большинство лимбальных меланом имеют доброкачественное течение, поэтому методом выбора обычно является резекция опухоли с сохранением глаза путём кератэктомии/склерэктомии. Для реконструкции крупных дефектов можно использовать трансплантацию роговицы или трансплантацию другой подходящей ткани (ушной хрящ, синтетический материал). В случаях неполной резекции лечебный эффект обычно оказывает адъювантная криотерапия, фотокоагуляция или стронций-90 (86, 87).

Доброкачественные меланоцитомы радужной оболочки можно успешно лечить с помощью транскорнеальной лазерной фотокоагуляции (7, 84).

Увеальные меланомы у собак и кошек обычно локально распространены, поэтому их лучше всего лечить путём энуклеации. Край резекции на краю разреза зрительного нерва следует оценивать с помощью гистопатологии (7, 84). Часть гистологически злокачественных увеальных меланом у собак не прогрессирует после полного удаления (8).

 

Меланома плоского носа

При меланоме плоского носа у кошек рекомендуется широкая или радикальная резекция (носэктомия) как при доброкачественной, так и при злокачественной меланоме. Доброкачественная меланома плоского носа у кошек может прогрессировать в злокачественную опухоль, а лучевая терапия не приводит к длительной ремиссии (13).

Хирургическое иссечение приточных лимфатических узлов при меланомах полости рта, ногтевого ложа и кожи даёт важную информацию о клинической стадии заболевания и поэтому часто рекомендуется. Однако терапевтическая ценность лимфаденэктомии при меланоме собак систематически не изучалась. Судя по имеющимся данным, биопсия лимфатического узла является скорее диагностической, чем терапевтической процедурой, и может не обеспечить преимущества в выживании.

 

Лучевая терапия

Лучевая терапия является неотъемлемой частью лечения меланомы полости рта у собак, как в качестве основной, так и в качестве адъювантной терапии (88–95). Он также описан в контексте меланомы полости рта у кошек и при лечении неоральной меланомы у собак; хотя показаний меньше, ответы в целом сопоставимы (94, 96–98).

Хотя причина остается спорной, меланома проявляет чувствительность к протоколам грубофракционной радиации с сопутствующими преимуществами с точки зрения риска острой токсичности, затрат и времени. Это не означает, что меланомы нечувствительны к другим, более фракционированным курсам терапии. Оптимальный протокол остается неопределённым. В контексте меланомы полости рта следует отметить, что нижняя челюсть собаки является костью, чувствительной к гипофракционированию, повышающему риск остеорадионекроза (99, 100). Протоколы с более низкой дозой на фракцию можно использовать для снижения частоты поздних эффектов у собак с лучшим прогнозом (99).

Сообщаемые протоколы лечения варьируются от ежедневных фракций по 3 Гр в течение 4 недель (57 Гр) до еженедельных фракций по 10 Гр в течение 3 недель (30 Гр). Большинство опубликованных исследований являются ретроспективными (88–90, 95, 96, 101, 102). Это, а также разнообразие протоколов фракционирования, используемого оборудования, сопутствующей терапии и клинической стадии лечения рака затрудняют сравнение между протоколами. Результаты, по-видимому, различаются в случаях, когда лучевая терапия проводится на макроскопическом и микроскопическом (послеоперационном) уровне (89, 93, 94, 101).

Ожидается, что макроскопические опухоли уменьшатся или исчезнут более чем в 80% случаев; ответы становятся очевидными в течение 2–3 недель после начала терапии. Зарегистрированная средняя продолжительность ремиссии колеблется от 3 до 9 месяцев (89, 93, 94, 101). Примерно в половине всех случаев наблюдаются местные рецидивы (89, 101). Сообщается, что микроскопические опухоли, получающие адъювантную лучевую терапию, имеют локальный рецидив примерно в 25% случаев (89). Более длительная продолжительность ремиссии в месте первичной опухоли связана с увеличением риска развития отдалённых метастазов (90, 101).

Многочисленные небольшие исследования описывают влияние комбинации лучевой терапии и химиотерапии. Отсутствуют доказательства того, что сочетание лечения с хирургическим вмешательством или без него приводит к последовательному улучшению результатов (88–90, 101, 102). Большинство исследований не смогли продемонстрировать положительное влияние добавления химиотерапии на выживаемость. Однако небольшое количество зарегистрированных случаев и отсутствие единообразия опухолей и методов лечения могут скрывать реальную разницу в результатах. Хотя статистически значимые различия в исходах могут не существовать, данные небольших исследований показали, что время до местного рецидива было больше в случаях меланомы полости рта, получавших адъювантную лучевую терапию и химиотерапию в сочетании, по сравнению с только адъювантной лучевой терапией (101) и время до прогрессирования улучшалось у собак, получавших лучевую терапию по поводу меланомы в любой локализации, когда к лечению добавлялся темозоломид (94).

Существует общее мнение, что технологические достижения, направленные на повышение точности нацеливания радиации, позволят лучше дифференцировать целевые и нецелевые ткани, доставлять большие дозы радиации к раковым тканям и улучшать результаты лечения пациента (103, 104). Данных, подтверждающих эту гипотезу в отношении меланомы полости рта у собак, пока не существует. Сложная анатомия полости рта и инфильтративная природа злокачественной меланомы ограничивают возможности улучшения, но представляется разумным полагать, что возможны дальнейшие улучшения в борьбе с локорегионарной меланомой.

 

Медицинская терапия

Общие принципы. Хотя локорегионарный контроль опухоли может быть достигнут посредством резекции и/или облучения первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, развитие метастатического заболевания очень часто приводит к смерти. Адъювантная системная терапия предлагается пациентам без признаков макроскопических метастазов, которые имеют высокий риск развития микроскопических заболеваний и, следовательно, отдалённых метастазов.

 

Адъювантная иммунотерапия

Терапевтическая вакцина, содержащая ксеногенную плазмидную ДНК со вставкой, кодирующей тирозиназу человека (ONCEPT® Canine Melanoma Vaccine), была оценена в проспективном многоцентровом клиническом исследовании на собаках с локально контролируемой (хирургически удаленной первичной опухолью, регионарными лимфатическими узлами и облучением при неполностью удалённой опухоли), злокачественная меланома полости рта 2 и 3 стадии (105). Вакцину вводили чрескожно с помощью безыгольного устройства для внутримышечной вакцинации в виде 4 доз каждые 2 недели с последующими повторными инъекциями с интервалом в 6 месяцев. Наблюдалось статистически значимое улучшение времени выживания (не достигалось MST; >50% собак выживало более 437 дней) по сравнению с классическим протоколом лечения только для местного контроля, полученным группой исторического контроля (MST 324 дня). Другая группа вакцинированных собак со злокачественной меланомой полости рта 1–3 стадии достигла MST 445 дней (106). Два ретроспективных клинических исследования не выявили никакой пользы от применения вакцины, но в обоих исследованиях не удалось добиться строгого локального контроля заболевания. В первом исследовании менее 35% пациентов лечились с хирургическим краем 1 мм или более (107), а во втором 37% пациентов имели неполный хирургический край (79). Это подтверждает рекомендации на этикетке о том, что вакцину следует использовать с оптимальным местным контролем заболевания (полный хирургический край или лучевая терапия, если хирургический край был неполным).

Собаки с меланомой пальцев, которых лечили ампутацией пальцев и ДНК-вакциной мышиной тирозиназы, жили значительно дольше, чем собаки, которых классически лечили только ампутацией пальцев (62). Значимыми прогностическими факторами были наличие или отсутствие метастазов на момент постановки диагноза (MST 105 и 533 дней соответственно) и стадия заболевания (MST >952, >1093, 321 и 76 дней для собак со стадиями 1, 2, 321 и 76 дней) 3 и 4 соответственно.

Вакцину ONCEPT® для собак можно безопасно вводить кошкам с меланомой полости рта, глаз/периорбитальной области, кожи, кожно-слизистых, губ и подкожной клетчатки. Данных о его эффективности нет (108).

 

Адъювантная химиотерапия

При меланоме полости рта, пальцев и кожи у собак нет доказательств того, что добавление цитотоксических препаратов (карбоплатина, цисплатина, мелфалана) к хирургическому лечению или лучевой терапии приводит к значительному увеличению времени выживаемости (79, 89, 95, 101, 102, 109). Цитотоксические препараты (цисплатин 10–30 мг/м2 внутривенно или карбоплатин 90 мг/м2 внутривенно) могут играть роль сенсибилизатора радиации, вводимые один раз в неделю примерно за 1 час до лучевой терапии при лечении собак с не полностью удалёнными меланомами полости рта (90). Среднее время до метастазирования составило 10,2 месяца, MST — 11,9 месяца, а частота местных рецидивов — 15% (90). Как упоминалось ранее, адъювантный темозоломид после лучевой терапии продлевал время до прогрессирования без существенного влияния на время выживаемости (94).

 

Лечение макроскопических заболеваний

Общие показатели ответа на лечение у собак с измеримым заболеванием разочаровывают и не превышают 18% для собак, получавших цисплатин и пироксикам (110) или 28% для собак, получавших карбоплатин (111). Кроме того, полные ответы редки и кратковременны. Вакцина ONCEPT® не показана при макроскопических заболеваниях, но есть информация о ее использовании в этих условиях с MST 179 дней (106).

 

Другие методы лечения

Многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию между экспрессией ЦОГ-2 в клеточных линиях меланомы и/или меланомы собак и пролиферацией и выживаемостью клеток (112, 113), но не было клинических исследований, изучающих нестероидные противовоспалительные средства. Опубликованы данные об эффективности препарата (НПВП) в случаях меланомы у собак и кошек. О местных методах лечения, таких как внутриочаговые имплантаты цисплатина или электрохимиотерапия с внутриочаговым блеомицином, сообщалось у ограниченного числа пациентов (114, 115). Цитотоксические препараты в условиях метронома могут оказывать некоторое влияние на иммунные клетки в микроокружении опухоли, но клиническое значение этого остается неизвестным (79). Научная информация о лечении злокачественной меланомы ингибиторами тирозинкиназы носит неофициальный характер. Маситиниб, используемый при злокачественной меланоме 3 и 4 стадии, показал лишь умеренную эффективность (116). Ингибиторы контрольных точек, успешно используемые при меланоме человека, в настоящее время недоступны для пациентов собак и кошек, хотя первое канинизированное моноклональное антитело против PD-1 недавно получило условную лицензию в США для лечения меланомы собак. Гилветмаб давали 25 собакам с меланомой 2 или 3 стадии. Полный ответ был отмечен в 2 из 25 случаев, частичный ответ — в 3 из 25, а стабилизация заболевания — в 10 из 25 случаев (117).

 

Уход. Рекомендации:

Хирургическая резекция с широкими краями в настоящее время является основой терапии местного контроля меланомы, независимо от первичной локализации. КТ является оптимальной стратегией хирургического планирования инвазивной меланомы челюсти.

Рекомендуется хирургическое иссечение приточных лимфатических узлов при меланоме полости рта, ногтевого ложа, подушечек стопы и кожи. Это добавляет важную информацию о клинической стадии заболевания и улучшает местный контроль опухоли.

Если адекватный местный контроль не может быть достигнут хирургическим путём, следует рассмотреть возможность лучевой терапии.

Подробные рекомендации по лечению меланомы полости рта у собак представлены на рисунке 2.

 

Рисунок 2

Рисунок 2
Дерево решений меланомы полости рта.

 

Уход. Мнения:

Прогнозируется, что для лечения меланомы станет доступным более широкий спектр вариантов иммунотерапии. В результате лучевая терапия, вероятно, приобретёт большее терапевтическое значение, поскольку она увеличивает экспрессию эпитопа.

Иммунотерапия представляется оптимальным методом лечения микроскопических заболеваний при условии, что макроскопические заболевания эффективно контролируются.

Вакцина ONCEPT® от меланомы собак имеет доказательную базу для лечения злокачественной меланомы 2 и 3 стадии с адекватным местным контролем опухоли.

Научная литература, подтверждающая использование других медицинских методов лечения меланомы, ограничена. На момент написания статьи основное исследование применения гилветмаба при меланоме 3 стадии у собак продолжается.

 

Учёт прогностических показателей

Определение и идентификация существующих или новых прогностических факторов меланомы собак должны следовать систематическому подходу, уже описанному в литературе, чтобы чётко идентифицировать и рассматривать эти факторы как действительно ценные для клинициста (25, 118). Местоположение является основным прогностическим фактором, хотя оно не полностью предсказывает местную инвазивность и метастатический потенциал. Подтип полости рта/слизистых оболочек имеет худший прогноз, с высокой степенью местной инвазивности и высоким метастатическим потенциалом, а MST сообщается в период от 3 до 24 месяцев, в зависимости от стадии. Могут существовать доброкачественные меланомы полости рта (50); однако рекомендуется соблюдать осторожность из-за их непредсказуемого поведения (2). Места на губах и языке могут иметь лучший прогноз по сравнению с другими местами во рту; описаны хорошо дифференцированные формы слизистой оболочки (18). Меланомы, поражающие кожу с волосами, часто излечиваются хирургическим иссечением с чистым краем (48); однако митотический индекс 3/10 л.с. или выше, высокий индекс Ki-67 и экспрессия сурвивина, по-видимому, связаны с метастатическим потенциалом и снижением общей выживаемости (26, 52, 54, 119). Изъязвление может быть негативным прогностическим фактором при опухолях кожи (26, 52, 81). Меланома пальцев обычно является злокачественной (86%), и все меланоцитарные опухоли ногтевого ложа являются злокачественными (5). Они имеют высокую склонность к метастазированию: регионарные или отдалённые метастазы в лёгких очевидны на момент постановки диагноза в 30–40% случаев, а последующее развитие регионарных или отдалённых метастазов в большинстве остальных случаев (22, 62). Собаки без лимфатических узлов или отдалённых метастазов, которых лечили ампутацией пальцев, сообщили о среднем времени выживаемости примерно 12 месяцев, при этом 1- и 2-летняя выживаемость составляла от 42 до 57% и от 11 до 13% соответственно (22, 23, 62, 120). Глубина инфильтрации считается отрицательным прогностическим показателем меланомы полости рта; отсутствие инвазивности за пределами дермы может иметь благоприятный прогноз при кожной форме (25, 26, 52). Индекс Ki-67 также является прогностическим для меланомы кожи и полости рта (2, 26, 45) (таблица 1).

Было обнаружено, что модифицированная система стадирования Всемирной организации здравоохранения от I до IV, основанная на размере опухоли, вовлечении лимфатических узлов и метастазах у собак с меланомой полости рта, является чрезвычайно прогностической (49). MST для собак с меланомой полости рта, подвергнутой хирургическому лечению, составляет от 511 до 874 дней, от 160 до 818 дней и от 168 до 207 дней на стадиях 1, 2 и 3 заболевания соответственно (2, 49). Более поздние отчёты показывают, что собаки с меланомой полости рта 1 стадии, получавшие стандартизированные методы лечения, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или химиотерапию, имеют MST примерно от 12 до 14 месяцев, при этом большинство собак умирают от отдалённых метастатических заболеваний, а не от местного рецидива (2, 90).

У кошек прогностическое значение имеют расположение опухоли, митотический индекс и наличие внутриопухолевого некроза. Была предложена двухуровневая схема классификации: опухоли носа, губы и полости рта считаются высокодифференцированными, если митотический индекс больше или равен четырём ИЛИ если имеются сливающиеся агрегаты некротических неопластических клеток. Другие неглазные опухоли считаются высокодифференцированными, если они обладают ОБА высоким митотическим индексом и внутриопухолевым некрозом (121). При так определённых опухолях высокой степени злокачественности медиана выживаемости составляла 90 дней, тогда как только 19% опухолей низкой степени злокачественности отрицательно влияли на выживаемость.

 

Рекомендации по направлению при меланоме

Не существует конкретных рекомендаций относительно направления к врачу собак с меланомой, поскольку это, вероятно, основано на множестве факторов. Важную роль играют опыт клинициста и уровень комфорта, доступ к диагностической визуализации и близость к месту направления. Местоположение опухоли влияет на принятие решений, поскольку опухоли нижней и верхней челюсти с большей вероятностью будут направлены из-за более высокого уровня опыта, необходимого для хирургического удаления. Доступ к вакцине против меланомы собак ONCEPT® также повлияет на принятие решений, поскольку в некоторых регионах она доступна только избранным ветеринарам, а в других она вообще недоступна.

Если требуется направление, размер опухоли следует зарегистрировать до удаления/направления, поскольку это считается сильным прогностическим фактором. Если биопсия или иссечение выполняются до направления, предоперационные цифровые фотографии поражения могут значительно помочь в оценке состояния пациента и планировании лечения. Точно так же определение стадии (визуализация и оценка лимфатических узлов), если это возможно, имеет первостепенное значение перед направлением к врачу, поскольку это может повлиять на терапию и прогноз. Также важно отметить, что неполное иссечение связано с худшими результатами, поэтому, если полное иссечение невозможно в условиях первичной медико-санитарной помощи, следует рассмотреть возможность направления к врачу.

Конечная цель — предоставить пациентам лучшие возможности для повышения качества жизни и выживаемости как в условиях первичной медико-санитарной помощи, так и в специализированных больницах.