Оптимальный режим фракционирования при лучевой терапии опухолей полости носа у собак

В исследование было включено 13 собак с опухолями полости носа, которым проводилось комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение. Проанализированы показатели общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от используемых режимов фракционирования. Показано, что использование трех и более фракций в неделю значительно улучшает прогноз заболевания и увеличивает безрецидивный период.

Анна Леонидовна Кузнецова —   кандидат биологических наук, cтарший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, ветеринарный врач, ведущий онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль».

Максим Викторович Родионов – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБНУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, врач-радиолог клиники “Биоконтроль”.

Лев Валерьевич Голуб —  ветеринарный врач  Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, хирург, эндохирург, руководитель отделения хирургии ветеринарной клиники «Биоконтроль»

Евгений Александрович Корнюшенков — кандидат биологических наук, заведующий Клиникой экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, главный врач ветеринарной клиники «Биоконтроль».

 

Ключевые слова: опухоли носа, собаки, лучевая терапия, фракционирование
Сокращения: ВДФ — время-доза-фракционирование, КТ — компьютерная томография, МРТ — магнитно-резонансная томография, СОД — суммарная очаговая доза, УЗИ — ультразвуковое исследование

Введение

Опухоли полости и придаточных пазух носа составляют значительную долю в структуре онкологических заболеваний собак — не менее 2,5 случаев на 100 000 животных [12]. В связи с наличием в этой анатомической области различных тканей (костной, хрящевой, соединительной, эпителиальной, представленной плоским, мерцательным, железистым эпителием, а также кровеносных сосудов) гистологические типы опухолей носа могут значительно различаться. Основную их часть составляют злокачественные опухоли, а доброкачественные (папилломы, аденомы) диагностируются гораздо реже [14]. С наибольшей частотой выявляют аденокарциному (33…53 %), плоскоклеточный (26…47 %) и низкодифференцированный рак (15 %), а среди сарком — фибросаркому, хондросаркому, остеосаркому, реже — мастоцитому и ангиосаркому [12, 14]. Достаточно часто выявляют лимфому полости носа. Практически все авторы соглашаются, что гистологическая структура опухоли (за исключением лимфомы) незначительно влияет на сроки общей выживаемости пациентов и прогноз заболевания [1, 7, 11, 12].

Средний возраст собак с первично выявленными эпителиальными опухолями составляет 9 лет, с саркомами — около 7 лет; к заболеванию предрасположены долихоцефальные породы средних и больших размеров (лабрадор, спаниель, колли). Самцы предрасположены больше самок [12, 14]. Надо отметить, что 80 % таких опухолей первично возникают в тканях полости носа и 20 % — в тканях придаточных пазух [12].

Клиническая картина характеризуется нарастающей обструкцией полости носа опухолевыми массами, разрушением окружающих тканей и соответствующей потерей их функции. В начальных стадиях наблюдают затруднение дыхания, выделения из носа (кровянистые или гнойные), чихание; в более поздних стадиях — односторонний экзофтальм, асимметрию морды и неврологическую симптоматику (в случае распространения опухоли в головной мозг), которая может включать в себя судороги, атаксию, манежные движения, слепоту и т. д. Метастазирование опухолей носа у собак довольно позднее, главным образом в регионарные лимфатические узлы (подчелюстные, шейные) и легкие.

Диагностика включает в себя, помимо общего клинического исследования, риноскопию с получением материала для морфологического анализа, а также КТ и МРТ головы; с целью исключения метастатического поражения рекомендованы рентгенография легких, УЗИ брюшной полости, биопсия подозрительных в отношении метастазов лимфатических узлов.

В лечении опухолей носа собак в настоящее время убедительно доказана роль лучевой терапии, улучшающей общую выживаемость животных в среднем от 120 дней до 320…420 [3, 6, 11, 12, 16]. Хирургическое вмешательство в качестве единственного метода лечения признается большинством авторов неэффективным [8, 10, 12]. Вопрос об эффективности комбинированного лечения (хирургическое циторедуктивное и лучевое) в сравнении с лучевой терапией дискутируется: ряд авторов указывает на увеличение общей выживаемости при таком методе лечения [2, 13], в то время как другие этот факт отрицают [6, 11]. Химиотерапия при опухолях носа у собак традиционно считается малоэффективной (за исключением лимфом), но есть сообщение о существенном увеличении выживаемости при использовании комплексного метода — лучевой терапии с радиомодификацией препаратом opla-Pt (цисплатин с механизмом медленного высвобождения) [9].

В настоящее время предложено несколько методик лучевой терапии опухолей носа у собак, значительно различающихся в отношении режима фракционирования, разовой дозы и числа фракций. Попытки использовать ускоренные режимы, в которых суммарная доза подводится за сокращенное время, сейчас признаются малоэффективными из-за уменьшения сроков выживаемости животных [1, 7, 15]. Наиболее целесообразной представляется методика с числом фракций 3…5 в неделю до суммарной дозы 40…60 Гр; при числе фракций 3 и более в неделю и сокращением разовой дозы до 3…4 Гр общая выживаемость животных увеличивается [16]. Также целесообразным может быть повторное облучение при локальном рецидиве опухоли [4].

Цель исследования

Изучить общую и безрецидивную выживаемость собак с опухолями носа в зависимости от использования различных режимов фракционирования при лучевой терапии.

Материалы и методы

В исследование включены 13 собак, поступивших на прием в клинику экспериментальной терапии НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им Н.Н.Блохина» в период с апреля 2010 г. по февраль 2014 г. с диагнозом «опухоль полости и придаточных пазух носа». Пациенты были представлены следующими породами: лабрадор (4), метис (2), ретривер (1), курцхаар (1), шелти (1), ши-тцу (1), такса миниатюрная (1), стаффордширский бультерьер (1), немецкая овчарка (1). Средний возраст собак на момент поступления составил 8,7 лет, с распределением по возрасту от 4 до 8 лет — 4 животных (30,8 %), от 8 до 10 лет — 5 (38,4 %) и старше 10 лет — 4 животных (30,8 %). Соотношение полов: 62 % — самцы и 38 % самки.

Морфологическая структура опухолей была подтверждена на основании гистологического исследования биопсийного или операционного материала. В 4 случаях (30,8 %) диагностирована аденокарцинома, в 7 случаях (53,8 %) — плоскоклеточная карцинома, в 1 случае (7,7 %) — остеосаркома и в 1 случае (7,7 %) — эстезионейробластома полости носа.

При поступлении пациента на прием в клинику проводили комплексное исследование, включающее в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, диагностическую риноскопию со взятием материала для морфологической верификации, оценку стадии заболевания на основании данных пальпации регионарных лимфатических узлов, рентгенографию грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости. В 3-х случаях выполняли МРТ головы, чтобы определить распространенность опухоли.

Рисунок 1

У всех животных на период начала лечения опухоль частично или полностью заполняла полость носа без признаков регионарного или отдаленного метастазирования. Один пациент поступил после субтотального хирургического удаления опухоли в другой клинике с рекомендациями по назначению послеоперационной лучевой терапии; в 6 случаях облучение выполнено в порядке предоперационного с последующей ринотомией и радикальным удалением опухоли; в 6 случаях в связи со значительной регрессией опухоли в результате облучения или отказом хозяев хирургическое лечение не проводили.

Пациенты случайным образом были разделены на опытную и контрольную группы в соответствии с методикой лучевой терапии. Всем животным облучение проводили под общей анестезией, на гамма-терапевтическом аппарате «АГАТ-Р», в положении лежа на животе, с отведенной нижней челюстью, с одного прямого (со стороны спинки носа) или двух встречных боковых полей, с включением в зону облучения полости носа, решетчатой и лобных пазух. Критические органы (глазные яблоки) экранировались свинцовыми блоками.

Режим облучения в подопытной группе (n=5): 1 фракция в день, 5 фракций в неделю, разовая доза составила 3,0 Гр в очаге, до суммарной дозы 48,0 Гр (соответствует СОД 60,0 Гр в классическом режиме фракционирования). Режим фракционирования в контрольной группе (n=8): 2 фракции в неделю с разовой дозой 5,0 Гр в очаге, до суммарной дозы 40,0 Гр (также соответствует СОД 60,0 Гр в классическом режиме фракционирования в пересчете по фактору ВДФ).

По окончании лучевой терапии ее эффективность оценили посредством риноскопии  при наличии остаточной опухоли было рекомендовано ее хирургическое удаление.

Рисунок 2

В дальнейшем осуществлялось динамическое наблюдение с контрольным обследованием, включающим в себя, помимо клинических методов, рентгенографию легких, а при наличии клинических признаков рецидива или продолженного роста опухоли — повторную риноскопию со взятием материала для морфологического исследования.

Результаты

Переносимость лечения (оценивали по таким показателям, как общее состояние пациента, осложнения общей анестезии и ранние лучевые повреждения) в целом определена как удовлетворительная и в опытной, и в контрольной группе. Часто наблюдали клиническую картину интоксикации продуктами распада опухоли: вялость и умеренное ухудшение аппетита (40…50 % случаев) в первые 10…15 дней лечения, в 2-х случаях (15,3 %) потребовавшие назначения инфузионной дезинтоксикационной терапии; присоединение вторичной инфекции с гнойными выделениями из носа (6 случаев, 46,2 %) в эти же сроки (была назначена антибактериальная терапия); реже (3 случая, 23 %) — умеренное носовое кровотечение, по поводу которого животному назначали гемостатические препараты. Показатели крови в большинстве случаев оставались стабильными, без отрицательной динамики в ходе лечения. Ранние лучевые повреждения включали в себя локальную алопецию, которая, как правило, возникает после окончания лучевой терапии в течение 2…4-х недель, при этом шерсть отрастает вновь в течение 6…12 месяцев.

Рисунок 3

В двух случаях (15,3 %) отмечена выраженная клиническая картина влажного лучевого эпидермита спинки носа и носового зеркала.

Непосредственные результаты лучевой терапии можно оценивать как хорошие. У большинства животных на 2…3-й неделе лечения значительно улучшилось носовое дыхание, владельцы отметили уменьшение эпизодов чихания. Умеренные выделения из носа, связанные с распадом опухоли, обычно продолжаются в течение всего курса лучевой терапии и постепенно стихают через 1…2 месяца после ее окончания. Случаев профузных носовых кровотечений, тяжелых осложнений общей анестезии или гибели животных во время сеанса лучевой терапии в подопытной или контрольной группе не отмечено. При контрольной риноскопии по окончании курса облучения во всех случаях отмечена стабилизация или регрессия опухоли; в 4-х случаях регрессия составила 75 % объема, что позволило воздержаться от хирургического удаления остаточной опухоли; в 2-х случаях при сохранении остаточной опухоли было предложено хирургическое лечение, от которого владельцы животных отказались.

В процессе последующего контрольного исследования у 10 пациентов (76,9 %) констатирована частичная или полная ремиссия заболевания с удовлетворительным общим состоянием и отсутствием клинических признаков рецидивирования или продолженного роста опухоли (со слов владельцев). В 2-х случаях (15,4 %) в течение 1 и 3 месяцев после лечения отмечено метастазирование в регионарные лимфатические узлы с последующей генерализацией процесса; обоим пациентам был повторно назначен курс лучевой терапии на область пораженных лимфатических узлов. Впоследствии оба животных погибли с признаками генерализации процесса (через 4 и 18 месяцев после установления диагноза). Одно животное (7,7 %) эвтаназировано с явлениями продолженного роста опухоли без признаков генерализации процесса (через 11 месяцев после установления диагноза).

Выраженность поздних лучевых повреждений можно оценить как незначительную. У большинства животных отмечали сухость слизистой носа и кожи носового зеркала, а также незначительные слизистые или кровянистые выделения из носа; при контрольной риноскопии определяли признаки лучевого атрофического ринита. Тяжелых случаев поздних лучевых повреждений (лучевого некроза кожи, индурации подкожной жировой клетчатки, некроза хрящей и костей черепа, лучевой катаракты) не отмечено.

Общая и безрецидивная выживаемость в опытной и контрольной группах представлена на диаграммах 1 и 2.

Диаграмма 1

Диаграмма 2

Выводы

Можно утверждать, что лучевая терапия в сочетании с хирургическим удалением опухоли представляет собой эффективный метод лечения злокачественных опухолей носа у собак. В связи с небольшим числом животных в опытной и контрольной группе оценка эффективности режимов облучения может носить только предварительный характер, но следует заключить, что предложенная методика (снижение разовой дозы облучения и увеличение числа фракций в неделю) позволяет существенно увеличить общую выживаемость и улучшить локальный контроль над опухолью, что согласуется с данными научной  литературы. Лечение по этой методике хорошо переносится животными, вероятность и тяжесть ранних и поздних лучевых повреждений незначительна.

Б и б л и о г р а ф и я

  1. Adams, W.M. An accelerated technique for irradiation of malignant canine nasal and paranasal sinus tumors / W.M. Adams et al. // Veterinary Radiology & Ultrasound. — 1998. — V. 39. — N. 5. — P. 475–481.
  2. Adams, W.M. Outcome of accelerated radiotherapy alone or accelerated radiotherapy followed by exenteration of the nasal cavity in dogs with intranasal neoplasia: 53 cases (1990-2002) / W.M. Adams et al. //Journal of the American Veterinary Medical Association. — 2005. — V. 227. — N. 6. — P. 936–941.
  3. Adams, W. M. Radiotherapy of malignant nasal tumors in 67 dogs / W.M. Adams et al. // Journal of the American Veterinary Medical Association. — 1987. — V. 191. — N. 3. — P. 311–315.
  4. Bommarito, D.A. Reirradiation of recurrent canine nasal tumors / D.A. Bommarito et al. // Veterinary Radiology & Ultrasound. — 2011. — V. 52. — N. 2. — P. 207–212.
  5. Correa, S.S. Efficacy of cobalt-60 radiation therapy for the treatment of nasal cavity nonkeratinizing squamous cell carcinoma in the dog / S.S. Correa et al. // Journal of the American Animal Hospital Association. — 2003. — V. 39. — N. 1. — P. 86–89.
  6. Henry, C.J. Survival in dogs with nasal adenocarcinoma: 64 cases (1981–1995) / C.J. Henry et al. // Journal of Veterinary Internal Medicine. — 1998. — V. 12. — N. 6. — P. 436–439.
  7. LaDue, T.A. Factors influencing survival after radiotherapy of nasal tumors in 130 dogs / T.A. LaDue et al. // Veterinary Radiology & Ultrasound. — 1999. — V. 40. — N. 3. — P. 312–317.
  8. Laing, E.J. Surgical therapy of canine nasal tumors: a retrospective study (1982-1986) / E.J. Laing, A.G. Binnington //The Canadian Veterinary Journal. — 1988. — V. 29. — N. 10. — P. 809.
  9. Lana, S.E. et al. Slow release cisplatin combined with radiation for the treatment of canine nasal tumors / S.E. Lana et al. // Veterinary Radiology & Ultrasound. — 1997. — V. 38. — N. 6. — P. 474–478.
  10. MacEwen, E.G. Nasal tumors in the dog: retrospective evaluation of diagnosis, prognosis, and treatment / E.G. MacEwen, S.J. Withrow, A.K. Patnaik // Journal of the American Veterinary Medical Association. — 1977. — V. 170. — N. 1. — P. 45–48.
  11. McEntee, M.C. A retrospective study of 27 dogs with intranasal neoplasms treated with cobalt radiation / M.C. McEntee et al. // Veterinary Radiology. — 1991. — V. 32. — N. 3. — P. 135–139.
  12. Meuten, D.J. Tumors in domestic animals / D.J. Meuten. — John Wiley & Sons, 2008. — рр. 788.
  13. Morris, J.S. Effects of radiotherapy alone and surgery and radiotherapy on survival of dogs with nasal tumours / J.S. Morris et al. // Journal of Small Animal Practice. — 1994. — V. 35. — N. 11. — P. 567–573.
  14. Moulton, J.E. Tumors in domestic animals / J.E. Moulton. — Univ. of California Press, 1978. — рр. 465.
  15. Thrall, D.E. A boost technique for irradiation of malignant canine nasal tumors / D.E. Thrall et al. // Veterinary Radiology & Ultrasound. — 1993. — V. 34. — N. 4. — P. 295–300.
  16. Yoon, J.H. External-beam Co-60 radiotherapy for canine nasal tumors: A comparison of survival by treatment protocol / J.H. Yoon et al. // Research in veterinary science. — 2008. — V. 84. — N. 1.— P. 140–149.

SUMMARY

M.V. Rodionov, A.L. Kuznetsova, L.V. Golub, E.A. Kornyushenkov.

Clinic of Experimental Therapy of National Research Institute of Clinical Oncology FGBI «ROSC N.N. Blokhin» (Moscow).

Optimal fractionation regimens for radiation therapy in dogs with nasal cavity tumors. Total and relapse free survival intervals in 13 dogs with nasal cavity tumors after several regimens of radiation therapy and cytoreductive surgery were analyzed; shown that using three or more fractions per week significantly improves both intervals.

Статья опубликована в журнале РВЖ МДЖ №2 2015
//logospress-vet.ru/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *