Palladia VS Сорафениб

Опухоли головы и шеи

Тезисы IX Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 17–19 сентября 2024 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Palladia VS Сорафениб

Юлия Артёмовна Селиванова
онколог ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва

 

Введение:

Плоскоклеточный рак челюсти является одной из наиболее распространённых патологий ротовой полости у кошек, поражающей дёсны, язык, миндалины и кости челюсти. Опухоль характеризуется агрессивным течением с инвазией в подлежащие структуры, реализуемой лизисом костей челюсти и низким метастатическим потенциалом, с поражением преимущественно регионарных лимфатических узлов, а также в более позднем периоде отдалённых. Исследования британских учёных в Центре изучения мелких животных показали, что средняя продолжительность жизни кошек с гистологически подтверждённым нерезектабельным плоскоклеточным раком составила 44 дня (31-79 дня), а выживаемость в течение 1 года всего 9,5%.3

Основными методами лечения плоскоклеточной карциномы является хирургическое иссечение и/или лучевая терапия.  При первичном приёме и диагностике часть пациентов оказывается некурабельной, а после оперативного лечения заболевание часто рецидивирует.  Заболевание обладает крайне низкой чувствительностью к большинству химиотерапевтических препаратов, но описано применение лекарственной терапии ингибитором тирозинкиназы Тоцеранибом.

Тирозинкиназы — это ферменты, участвующие в передаче сигналов роста к клеткам, участвуют в патологическом ангиогенезе и росте опухолей.  Ингибиторы тирозинкиназ блокируют их деятельность и таким образом предотвращают рост и деление клетки, препятствуют внутриопухолевому ангеогенезу. Таким образом применение препаратов с подобным механизмом действия может быть актуальной для лечения ППК. Исследование Валери Уайлс с коллегами в Пенсильванском университете, США, показало увеличение медианы выживаемости у кошек, получавших терапию тоцеранибом до 123 дней по сравнению с 45 днями у тех, которые не получали тоцераниб. 7 

Тоцераниб избирательно подавляет деятельность рецепторных тирозинкиназ. Является многоцелевым ингибитором, который демонстрирует целевой профиль, включая VEGFR-2, PDGFR, KIT, FLT-3 и CSF1R. Эффект тоцераниба заключается в выработке антиангиогенных и антипролиферативных свойств, которые ограничивают рост опухоли. Тоцераниб также вызывает значительное снижение регуляторных Т-клеток, что может усилить иммунный надзор. 8

Сорафениб был выбран нами для исследования в качестве более доступного аналога, так как его механизм действия схож с действием тоцераниба. Сорафениб — мультикиназный ингибитор. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза.

Сравнивая 2 препарата, можно предположить, что сорафениб имеет более широкий спектр действия по сравнению с тоцеранибом и подавляет большинство киназ, против которых эффективен тоцераниб и может оказаться более эффективным при ППК.

В исследовании 2013 года оценивали токсичность у 35 кошек, получавших лечение тоцеранибом. Токсические реакции наблюдались у 6 кошек: 5 случаев желудочно-кишечной токсичности 1 или 2 степени и 1 с метаболической токсичностью 4 степени 9.

В исследовании Аарон Харпер, Лоры Блэквуд на 14 кошках токсичность наблюдалась у 10/14 кошек. 10 кошек — лёгкая миелосупрессия или ЖКТ токсичность, 2 кошки — тяжёлая гепатотоксичность. Одна кошка — гибель от застойной сердечной недостаточности, хотя неизвестно, было ли это связано с терапией тоцеранибом. В исследовании 2022 года 6 собак получали Сорафениб в дозе 3 мг/кг. Дозы 3 мг/кг 2 раза в день хорошо переносились и ни у одного пациента в исследовании не наблюдалось побочных эффектов, которые можно было бы отнести на счёт сорафениба.

Цели исследования:

Проанализировать сравнительную эффективность Сорафениба и Тацераниба при лечении ПКК у кошек.

Материалы и методы:

Ретроспективно проанализированы истории болезней 111 кошек с гистологически подтверждённым плоскоклеточный раком челюсти, поступивших в Ветеринарный онкологический научный центр «Биоконтроль» с февраля 2018 года по декабрь 2023 года.

Средний возраст заболевших 12,5 ±2,5 года. Породной или половой предрасположенности не выявлено.

Локализация: нижняя челюсть справа n= 30, нижняя челюсть слева n=32, нижняя челюсть симфиз n=6, верхняя челюсть слева n=15, верхняя челюсть справа n=28.

Средний размер опухоли — 3,1 ±1,3 см в диаметре.

Использованы стандартные методы диагностики: компьютерная томография (КТ), цитология, гистология, рентген и УЗИ. Эффективность оценивали на основании рекомендаций ВОЗ как ПР — полная регрессия, ЧР — частичная регрессия, СТ — стабилизация, Прог — прогрессирование, Выживаемость 6 мес. 1 год.

Животные были поделены на шесть групп.

Все животные при необходимости получали паллиативную терапию обезболивающими препаратами, антибиотиками, противовоспалительными и кровоостанавливающими.

  1. Группа — (n=31) пациенты без лечения (исторический контроль), не получавшие хирургического лечения и специфической противоопухолевой терапии.
  2. Группа — (n=12) животные, получавшие паллиативную терапию препаратом Palladia.
  3. Группа — (n=18) животные, получавшие паллиативную терапию препаратом Сорафениб.
  4. Группа — (n=17) животные, получавшие лучевую терапию в качестве основного метода лечения.
  5. Группа — (n=24) животные, получавшие оперативное лечение (мандибулоэктамия).
  6. Группа — (n=9) пациенты, получившие оперативное лечение с последующей лучевой терапией на послеоперационную область.
    Результаты:
  7. Группа — (n=31) пациенты без лечения (исторический контроль), не получавшие хирургического лечения и специфической противоопухолевой терапии.

Средний возраст пациентов составил 12,6 ±2,5 года. Средний размер опухоли 3,1±1,3 см в диаметре. У 16 из 31 животных опухоль локализовалась на нижней челюсти, из них 10 справа и 6 слева.  У 15 из 31 опухоль располагалась на верхней челюсти. Из них 6 слева и 9 справа.

Медиана продолжительности жизни составила (далее МПЖ) 67 дней.  Выживаемость 6 месяцев 9,6 %, выживаемость год 0%.

МПЖ (нижняя челюсть) = 89. Выживаемость 6 месяцев 25% МПЖ (верхняя челюсть) = 66 (10-92 дня). Выживаемость 6 месяцев 0 %.

  1. Группа — (n=12) животные, получавшие паллиативную терапию препаратом Palladia.

Средний возраст пациентов 12,5 ±2,3 года. Средний размер опухоли 2,8±1,2 см в диаметре. Локализация: нижняя челюсть n=5, из них 1 справа, 1 слева и 3 в зоне симфиза. Верхняя челюсть n=7, из них 3 слева и 4 справа.

МПЖ = 115 дней, выживаемость 6 месяцев 8%. СТ — n=8. Медиана безрецидивного периода (далее МБП) = 106 дней. Прог — n=3.

МПЖ (нижняя челюсть) = 109 дней. МПЖ (верхняя челюсть) = 108 дней.

  1. Группа — (n=18) животные, получавшие паллиативную терапию препаратом Сорафениб.

Средний возраст 12 ±2,3 года. Средний размер опухоли 3,8±1,1 см в диаметре. Локализация: нижняя челюсть n=9, из них 3 справа, 3 слева и 3 в зоне симфиза.  Верхняя челюсть n= 9, из них 2 слева и 7 справа.

МПЖ = 59 дней. Выживаемость 6 месяцев 0% СТ — n=2. МБП 60 дней (78 и 43 дня). Прог — n=16.

МПЖ (нижняя челюсть) = 91 день.  МПЖ (верхняя челюсть) = 58.

  1. Группа — (n=17) животные, получавшие лучевую терапию в качестве основного метода лечения.

Средний возраст 11,5 ± 3,3 года. Средний размер опухоли 3,4±1,6 см в диаметре. Локализация: нижняя челюсть n=6, из них 3 справа и 3 слева. Верхняя челюсть n=11, из них 3 слева и 8 справа.

МПЖ = 137 дней. Выживаемость 6 месяцев 35%, 12 месяцев 5,8%.

СТ — n=7 (41,2%). ЧР — n= 5 (29,4%). ПР — n=2 (11,8%). Прог — 2 (11,8%). ПР первичной опухоли, с одновременным метастазированием в РЛУ n=1 (5,8%).

МБП = 113 дней.

МПЖ (нижняя челюсть) = 124. МПЖ (верхняя челюсть) = 191,5.

Эти пациенты были разделены на 3 подгруппы.

а) Без ингибиторов тирозинкиназы (n=3)

Средний возраст 11,5±3,2 года. Средний размер опухоли 3,4±1,6 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=1, справа. Верхняя челюсть n=2, справа.

МПЖ = 126 дней. СТ — n=1, ЧР — n=1, Прог — n=1. МБП 92 дня.

  1. b) Лучевая терапия + сорафениб (n=8)

Средний возраст пациентов составил 11,5 ± 2,9 года. Средний размер опухоли 2,7±1,1 см в диаметре. Локализация: нижняя челюсть n=4, из них 1 справа и 3 слева.  Верхняя челюсть n=4, из них 2 слева и 2 справа.

МПЖ = 128 дней. СТ — n=3 (37,5%), ЧР — n=2 (25%), Прог — n=2 (25%), ПР первичной опухоли, с одновременным метастазированием в РЛУ- n=1 (12,5%).

МБП 113 дней.

  1. c) Лучевая терапия + Palladia (n=6)

Средний возраст 16,2 ± 2,5 года. Средний размер опухоли 30,7±9,7 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=1, справа. Верхняя челюсть n=5, из них 1 слева и 4 справа.

МПЖ=228 дней. СТ — n=3 (50%), ЧР- n=1 (16,6%), ПР- n=2 (33,3%). МБП=160 дней.

  1. Группа — (n=24) животные, получавшие оперативное лечение (мандибулоэктамия).

Средний возраст 12,6 ±2,4 года. Средний размер опухоли 2,7±1,9 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=24, из них 10 справа и 14 слева.

МПЖ и МБП проанализированы в 20 картах.  Рецидивов 65% пациентов (12 из 20). МБП = 159 дней, МПЖ =236. Выживаемость 6 мес. = 62,5%, 12 мес. 20,8%

Эти пациенты были разделены на 3 подгруппы.

  1. Только операция, без ингибиторов тирозинкиназы (n=17)

Средний возраст 13,4 ± 2,1 года.  Средний размер опухоли 2,3 ±0,9 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=17, из них 5 справа и 8 слева. МПЖ и МПБ проанализированы в 13 картах. Рецидивов 61,5% (8 из 13). МБП = 184 дня, МПЖ =307 дней

  1. Операция + сорафениб (n=3)

Средний возраст 11±2,6 года. Средний размер опухоли 2,9 ±1,6 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=3, из них 1 справа и 2 слева. Рецидивов 66% (2 из 3). МБП = 162 дня, МПЖ 224

  1. Операция + Palladia (n=4)

Средний возраст 11,5 ±3,5 года. Локализация: Нижняя челюсть n=4, из них 3 справа и 1 слева. Средний размер опухоли 2,7 ±1,8 см в диаметре. Рецидивов 50% (2 из 4). МБП = 164 дня, МПЖ 220 дней.

Рецидивов среди всех кошек, получавших ингибиторы тирозинкиназы 57,1%. 6. Группа — (n=9) пациенты, получившие оперативное лечение с последующей лучевой терапией на послеоперационную область.

Средний возраст 13,5 ±3,6 лет.  Средний размер опухоли 3,5±1,3 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=8, из них 3 справа и 5 слева. Верхняя челюсть справа n=1.

МПЖ = 268 дней (3 пациента живы на момент исследования). Выживаемость 6 месяцев 88.8%, 12 месяцев 44,4%.

Рецидивов 44,4% (4 из 9).  МБП = 229 дней.

Эти пациенты были разделены на 3 подгруппы:

  1. Не получали ингибиторы тирозинкиназы (n=2)

Средний возраст 10,7±1 лет.  Средний размер опухоли 2±0,7 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=1, из них справа, 1 слева.

МПЖ 293 (один пациент жив на момент исследования).

Рецидивов 50% (1 из 2). МБП = 223 дня.

  1. Получали сорафениб (n=3)

Средний возраст 12,3±4,8 лет.  Средний размер опухоли 3,7 ±1,5 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=3, из них 2 слева, 1 справа. Верхняя челюсть n=1, слева.

МПЖ = 452 (1 пациент жив на момент исследования).

Рецидивов 33,3% (1 из 3). БП = 343 дня.

  1. Получали Palladia (n=4)

Средний возраст 16,5±0,5 лет. Средний размер опухоли 40±1,1 см в диаметре. Локализация: Нижняя челюсть n=4, из них 2 справа, 2 слева.

МПЖ 258 (1 пациент жив на момент исследования). Рецидивов 50% (2 из 4).  МБП = 211

Сравнительный анализ МПЖ и МБП между основными группами представлен в таблице 2.

 

Группа Кол-во животных Рецидивов % МБП дни МПЖ
Без лечения 31 — —   67
Palladia 12 — — 115
Сорафениб 17 — — 59
ЛТ 17 — 113 137
Операция 24 65 159 236
Операция + ЛТ 9 44,4 229 268

 

Токсичность:

Из 10 кошек, применявших Тоцераниб, токсические явления наблюдались у 1, эпизод острого панкреатита. После купирования панкреатита был возобновлён приём Palladia. Далее у пациента наблюдалась только ЖКТ токсичность 1 степени.

Из 10 кошек, получавших сорафениб, токсические явления наблюдались у 4: n=3 — ЖКТ токсичность 1 степени 3 кошки,  у 2х из них симптомы со временем нивелировались самостоятельно, n=1 – апатия.

Изменений со стороны почечных или печёночных показателей не выявлено ни на одном из препаратов.

Обсуждения:

Основным методом лечения остаётся хирургический. Выживаемость животных после операции в четыре раза больше, чем у тех, которые были на паллиативном лечении. У всех животных наблюдалось улучшение качества жизни. Однако процент рецидива более 60%, в среднем в течении 6 месяцев после радикальной операции.

В группе животных, не получавших оперативного лечения, применялись антибиотики, обезболивающие и противовоспалительные. Результатом паллиативного лечения стало некоторое улучшение качества жизни, на непродолжительный срок. На скорость развития онкологического процесса симптоматическое лечение влияния не оказывало и в среднем в течении двух месяцев эти животные эвтаназировались в связи с полным отказом от еды и нарастанием болевого синдрома.

Применение лучевой терапии у пациентов, не получивших хирургического лечения, позволило увеличить среднюю продолжительность жизни в 2 раза в сравнении с группой животных, получавших только антибиотики, обезболивающие и противовоспалительные.

Применение Palladia у животных, не получивших оперативного лечения, дало увеличение средней продолжительности жизни почти в два раза по сравнению с первой группой, что немного меньше, чем при применении лучевой терапии. Однако общая продолжительность жизни во всех трёх группах осталась не велика.

Применения Сорафениба у животных, не получавших хирургического лечения, не дало значимого увеличения общей продолжительности жизни.

В группах животных, получавших хирургическое лечение, добавление Сорафениба или Palladia не дало значимого увеличения продолжительности жизни или безрецидивного преиода.

В группе пациентов, получавших лучевую терапию, в послеоперационном периоде процент рецидивов меньше на 20%, а общая продолжительность жизни и безрецидивный период на четверть больше.

 

Список литературы

  1. Sabhlok A, Ayl R. Palliative radiation therapy outcomes for cats with oral squamous cell carcinoma (1999-2005). Vet Radiol Ultrasound. 2014 Sep-Oct;55(5):565-70.
  2. Soltero-Rivera MM, Krick EL, Reiter AM, Brown DC, Lewis JR. Prevalence of regional and distant metastasis in cats with advanced oral squamous cell carcinoma: 49 cases (2005-2011). J Feline Med Surg. 2014 Feb;16(2):164-9.
  3. Hayes AM, Adams VJ, Scase TJ, Murphy S. Survival of 54 cats with oral squamous cell carcinoma in United Kingdom general practice. J Small Anim Pract. 2007 Jul;48(7):394-9.
  4. Wiles V, Hohenhaus A, Lamb K, Zaidi B, Camps-Palau M, Leibman N. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) in cats with oral squamous cell carcinoma. J Feline Med Surg. 2017 Feb;19(2):185-193.
  5. Bradley RL, MacEwen EG, Loar AS. Mandibular resection for removal of oral tumors in 30 dogs and 6 cats. J Am Vet Med Assoc. 1984 Feb 15;184(4):460-3.
  6. Poirier VJ, Kaser-Hotz B, Vail DM, Straw RC. Efficacy and toxicity of an accelerated hypofractionated radiation therapy protocol in cats with oral squamous cell carcinoma. Vet Radiol Ultrasound. 2013 Jan-Feb;54(1):81-8.
  7. Wiles V, Hohenhaus A, Lamb K, Zaidi B, Camps-Palau M, Leibman N. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) in cats with oral squamous cell carcinoma. J Feline Med Surg. 2017 Feb;19(2):185-193. doi: 10.1177/1098612X15622237. Epub 2016 Jul 9. PMID: 26755491; PMCID: PMC10816576.
  8. Aboshouk DR, Youssef MA, Bekheit MS, Hamed AR, Girgis AS. Antineoplastic indole-containing compounds with potential VEGFR inhibitory properties. RSC Adv. 2024 Feb 14;14(9):5690-5728. doi: 10.1039/d3ra08962b. PMID: 38362086; PMCID: PMC10866129.
  9. J Feline Med Surg. 2017 Jun;19(6):568-575. Tolerability of toceranib phosphate (Palladia) when used in conjunction with other therapies in 35 cats with feline oral squamous cell carcinoma: 2009-2013. Gina A Olmsted , John Farrelly, Gerald S Post, Jaclyn Smith. PMID: 26951557
  10. Harper A, Blackwood L. Toxicity and response in cats with neoplasia treated with toceranib phosphate. J Feline Med Surg. 2017 Jun;19(6):619-623. doi: 10.1177/1098612X16643124. Epub 2016 Apr 18. PMID: 27090289; PMCID: PMC11128804
  11. Cawley JR, Stewart SD, Mochel JP, Veluvolu S, Khanna C, Fenger JM. Pharmacokinetic Exposures Associated With Oral Administration of Sorafenib in Dogs With Spontaneous Tumors. Front Vet Sci. 2022 May 19;9:888483. doi: 10.3389/fvets.2022.888483. PMID: 35664857; PMCID: PMC9162170.