Наталья Сергеевна Смирнова – ветеринарный врач, эндокринолог клиники “Биоконтроль”
Максим Викторович Родионов – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБНУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, врач-радиолог клиники “Биоконтроль”
Некоторые собаки с синдромом Кушинга имеют неврологичекую симптоматику. Она обусловлена наличием макроопухоли гипофиза. Для выявления новообразования и оценки его размера используют МРТ или КТ. Одним из методов лечения собак с гипофизарными макроопухолями является лучевая терапия. Она позволяет уменьшить размер новообразования гипофиза и улучшить неврологический статус пациента. Результат использования лучевой терапии в нашем клиническом случае совпадает с результатами, приведенными в литературе. Мы использовали лучевую терапию для лечения собаки с выраженными неврологическими расстройствами, вызванными объемным новообразованием гипофиза. Через 6 мес после окончания курса лучевой терапии достигнуто заметное улучшение неврологического статуса пациента. Главной задачей на сегодняшний день остается ранняя диагностика макроопухолей гипофиза и, соответственно, раннее начало проведения лучевой терапии.
Ключевые слова: гипофиз, лучевая терапия, макроопухоль, синдром Кушинга, собака
Сокращения: АКТГ — адренокортикотропный гормон, АлАТ — аланинаминотрансфераза, АсАТ — аспартатаминотрансфераза, ГАК — гиперадренокортицизм, ГЗГ — гипофизарнозависимый ГАК, КТ — компьютерная томография, ЛТ — лучевая терапия, МРТ — магнитно-резонансная томография, МТ — масса тела, НЗГ — надпочечниково-зависимый ГАК, НО — новообразования, п.з. — поле зрения, СК — синдром Кушинга, УЗИ — ультразвуковое исследование, ЦНС — центральная нервная система, ЩФ — щелочная фосфатаза
Введение
Синдром Кушинга, или гиперадренокортицизм, — распространенное эндокринное заболевание собак среднего и старшего возраста. Более 80 % собак со спонтанно развившимся СК имеют ГЗГ, то есть избыточную секрецию АКТГ гипофизом, которая вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и, как следствие, повышенную концентрацию глюкокортикоидов в крови. У 15…20 % собак спонтанное развитие СК связано с унилатеральной опухолью надпочечника. Билатеральные опухоли также возможны, но встречаются гораздо реже [1, 7].
Более 90 % собак с ГЗГ имеют опухоль гипофиза, локализованную в передней или промежуточной доле [1, 4, 5, 7, 8]. Гипофизарные НО могут быть микро- или макроскопическими, доброкачественными или злокачественными, функциональными или нефункциональными [4, 8]. Гистопатологически их можно классифицировать как нодулярную гиперплазию, цисты, аденомы, аденокарциномы, карциномы [5]. При этом АКТГ-секретирующие аденомы встречаются наиболее часто [4, 5]. Большинство из них являются микроаденомами (диаметр менее 1 см) [1, 7]. Макроопухоли (более 1 см), по разным данным, встречаются у 10…50 % собак [1, 4, 5, 7, 8]. Такой значительный диапазон колебаний инцидентности связан с разногласиями по поводу определения термина «макроопухоль». На сегодняшний день не установлен точный размер НО, которые следует относить к группе макроопухолей, по причине серьезной разницы в размерах различных пород собак и, соответственно, их гипофизов. В норме высота гипофиза у собак — от 2,1…3 мм до 6…7,5 мм [5, 8]. По аналогии с медициной человека, у собак НО диаметром более 1 см принято считать макроопухолями, из которых около 75 % составляют доброкачественные [8]. Большие опухоли, разрастающиеся в дорсальном направлении, могут сдавливать гипофиз, инвазировать гипоталамус и другие структуры, расположенные над турецким седлом, вызывая в них геморрагии и некроз, а также служить причиной развития неврологической симптоматики [1, 6, 7]. Около 10 % собак имеют нефункциональные НО гипофиза [5].
Средний возраст собак с ГЗГ — 7…9 лет, с НЗГ — 11 лет [7]. Предрасположенность к заболеванию выявлена у пуделей, такс, всех видов терьеров. Характерные клинические симптомы — полиурия, полидипсия, полифагия, сонливость, увеличение в объеме живота, мышечная слабость, симметричные алопеции, не затрагивающие голову и дистальные поверхности конечностей, кальциноз кожи, анэструс/атрофия семенников, а также неврологические расстройства [1, 2, 7].
Неврологические нарушения, обусловленные макроопухолью гипофиза, могут проявляться в виде летаргии или притупленности сознания, дезориентации, изменения поведения, снижения аппетита или анорексии, бесцельного блуждания, наклона головы вниз, манежных движений, атаксии, тетрапареза [2, 4, 5, 7, 8]. Реже встречаются слепота и эпилептические приступы [4, 8]. ГАК развивается постепенно и медленно прогрессирует в течение месяцев или даже лет. На раннем этапе болезни у собаки, как правило, отмечают лишь один-два ведущих клинических симптома, в то время как на позднем может присутствовать уже весь симптомокомплекс [1, 7]. Рутинное исследование собак при подозрении на СК должно включать в себя биохимический и клинический анализы крови, анализ мочи, УЗИ брюшной полости [1]. Для подтверждения диагноза используют малую дексаметазоновую пробу, стимулирующую пробу с АКТГ или определяют соотношение концентраций кортизола/креатинина в моче [1, 2, 7]. При наличии неврологических симптомов показаны МРТ или КТ головы — единственные на сегодняшний день прижизненные неинвазивные методы выявления макроопухоли гипофиза и оценки ее размера [4…6, 8]. Ни один из эндокринологических тестов не позволяет достоверно дифференцировать пациентов с микроаденомой от пациентов с макроаденомой или аденокарциномой гипофиза [1, 4, 8].
Выбор метода лечения СК зависит от локализации опухоли. При ГЗГ в основном назначают медикаментозную терапию веторилом или митотаном. Эти препараты снижают уровень кортизола в крови, но никак не влияют на первичное НО гипофиза и, соответственно, не снижают секрецию АКТГ [3, 5, 7, 8]. За рубежом для лечения собак с ГЗГ успешно используют транссфеноидальную гипофизэктомию. Но данная операция технически сложна, сопряжена с высоким риском смертности и послеоперационных осложнений [1, 4, 7, 8], поэтому ее должен выполнять только опытный хирург. При развитии у пациента неврологической симптоматики и выявлении макроопухоли гипофиза рекомендована ЛТ. Этот метод позволяет уменьшить размер НО гипофиза и улучшить неврологический статус большинства пациентов [1, 3…8]. Если развитие СК связано с наличием аденомы/аденокарциномы надпочечника, то при резектабельности НО рекомендована адреналэктомия, при нерезектабельности — медикаментозная терапия [1, 7].
Описание клинического случая
Пациент — собака породы американский стаффордширский терьер, самец, 10 лет, МТ 41 кг; поступил в клинику в апреле 2012 г. (рис. 1). Повод для обращения владельцев к ветврачу — полиурия, полидипсия, полифагия, прогрессирующие у собаки в течение 4-х месяцев.
Клинические и лабораторные исследования. На момент осмотра общее состояние пациента удовлетворительное. Отмечено снижение общей активности, увеличение в объеме живота, прогиб спины, алопеция в области дорсальной поверхности хвоста, а также каудальной поверхности бедер, средне выраженный кальциноз кожи в области головы и шеи.
По результатам УЗИ брюшной полости выявлена умеренная гепатомегалия, калькулезный холецистит; надпочечники не визуализировались. Выполнены биохимический, клинический анализы крови,
анализ мочи,
а также малая дексаметазоновая проба в связи с подозрением на наличие ГАК.
Микроскопия осадка: лейкоциты — 150…200 в п.з.; эритроциты 40…70 в п.з.; эпителий плоский 2-1-2 в п.з., переходный отсутствует, кубический 2-1-2 в п.з.; неорганический осадок отсутствует; микрофлора: палочки и кокки в умеренном количестве.
Малая дексаметазоновая проба: кортизол, нмоль/л: базальный — 151,0; через 4ч — 194,8; через 8 ч — 129,5. Норма: 20…250* (Нормальные значения кортизола собак взяты из книги «Эндокринология мелких домашних животных», Э.Торранс, К.Муни, Аквариум, 2006)
Лечение. По результатам исследования поставлен диагноз СК (ГЗГ); нефрит. Назначена терапия: веторил, антибиотики из группы фторхинолонов.
На фоне лечения наблюдали положительную динамику. Жажда и аппетит снизились до нормы, повысилась общая активность, прогиб спины и отвисание живота исчезли. Контроль уровня кортизола, а также подбор дозы веторила были основаны на результатах стимулирующей пробы с синтетическим АКТГ (синактеном), а также на оценке базальной концентрации кортизола в периоды стабильного состояния пациента. Максимальная доза препарата достигала 60 мг 2 раза в день. В ходе лечения неоднократно корректировали дозу в сторону уменьшения из-за развития у собаки симптомов общей слабости и снижения аппетита, а также из-за низкого содержания кортизола (около 40 ммоль/л) во 2-й пробе крови после введения синактена.
Через 6 месяцев у собаки отмечена нарастающая неврологическая симптоматика: изменение поведения, отсутствие привычной реакции на команды, бесцельное блуждание, манежные движения, наклон головы вниз, лай в «пустоту». Кроме этого, наблюдали частичную анорексию, общую слабость, прогрессирующее снижение МТ. В связи с подозрением на наличие макроопухоли гипофиза животному выполнено МРТ головы. В результате выявлено объемное НО гипофиза размерами 22х19х17 мм в проекции турецкого седла
С диагнозом «АКТГ-секретирующая макроопухоль гипофиза» собака была направлена на курс ЛТ, который проводили в течение 2-х месяцев на аппарате «АГАТ-Р». Суммарная доза облучения составила 45 Гр, разовая — 3…4 Гр, в режиме 2…3 фракции в неделю на фоне частичной отмены веторила для профилактики лучевого отека мозга. После третьего сеанса ЛТ состояние животного ухудшилось. Наблюдали выраженную слабость, полную анорексию; неврологический дефицит прогрессировал. Веторил был отменен и временно назначен препарат дексаметазон в дозе 4 мг/сутки. Отмечена положительная динамика: улучшилась реакция на внешние раздражители, собака стала более активной и начала самостоятельно есть, но вновь появились полиурия и полидипсия. В дальнейшем дозу веторила успешно корректировали с учетом неврологического статуса пациента и выраженности симптомов ГАК. Ко времени окончания курса ЛТ доза веторила составляла 15 мг/сутки, при этом клинических признаков ГАК не наблюдали, а общее состояние собаки и ее неврологический статус заметно изменились. У животного полностью восстановился аппетит, повысилась активность, улучшилась реакция на внешние раздражители, сократились манежные движения; собака пыталась поднимать голову, бесцельное блуждание сохранялось. Через 3 недели после окончания курса ЛТ собаке выполнили контрольную МРТ головы. Отметили незначительную регрессию объемного НО турецкого седла до размера 20х17х15,8 мм
В течение последующих 6 месяцев положительная тенденция со стороны неврологического статуса пациента сохранялась. По оценке владельцев, за этот период собака восстановилась как минимум на 80 % от своего нормального состояния и набрала МТ с 28 до 34 кг
В марте 2013 г. пациенту выполнено иссечение НО кожи диаметром около 4 см в области правой лопатки. Гистологический диагноз — меланома. Через 2 месяца возник рецидив меланомы в послеоперационной области. Выполнено широкое иссечение НО с лимфаденэктомией, назначены ЛТ с разовой дозой 5 Гр и суммарной 20 Гр, в режиме 1 фракция в неделю и ронколейкин в дозе 700 тыс. Ед 1 раз в день 5 дней подряд каждый месяц. На момент операций метастазов меланомы в отдаленных органах не выявлено.
В сентябре общее состояние собаки резко ухудшилось. Наблюдали снижение аппетита, активности, тяжелое дыхание. При исследовании выявлено скопление большого количества геморрагического экссудата в плевральной полости. Цитологический диагноз — метастазы меланомы. 5.09.13 констатирована гибель животного. Патолого-анатомического вскрытия не проводили.
Обсуждение
Лучевая терапия — наиболее распространенный метод лечения собак с макроопухолью гипофиза. Большинство исследований показали эффективность ЛТ для снижения размера НО гипофиза, улучшения неврологического статуса пациента и увеличения продолжительности его жизни [1, 3…8]. Хотя хирургический метод лечения собак с ГЗГ в монорежиме доказал свою эффективность, все же он технически сложен и широко не распространен [1, 5, 7, 8]. Медикаментозное лечение ГЗГ такими препаратами, как веторил или митотан, не влияет напрямую на НО гипофиза. Они не ингибируют рост опухоли и не улучшают неврологическую симптоматику [3, 5, 7, 8].
Неврологические расстройства редко встречаются у пациентов с СК на момент постановки диагноза. Как правило, они проявляются в 10…25 % случаев через несколько месяцев или даже лет после диагностирования ГЗГ, на фоне медикаментозной терапии или без нее. Первоначально они малозаметны и неспецифичны, однако прогрессивно ухудшаются со временем. Поэтому в случае появления у собаки общей слабости или снижения аппетита до проведения МРТ или КТ необходимо исключить такие состояния, как прогрессирование СК, развитие гипоадренокортицизма и токсическое действие препаратов [2, 4, 8]. В описываемом клиническом случае развитие неврологической симптоматики начиналось именно со снижения аппетита и общей активности пациента.
Эффекты ЛТ проявляются не сразу. Влияние ЛТ на макроопухоль гипофиза обычно становится заметным через месяц после лечения, реже в ходе самого курса ЛТ. При этом НО прогрессивно уменьшается в размере в течение последующих нескольких месяцев или даже 1 года после ЛТ и может оставаться стабильным до 20 месяцев [3, 4, 8]. ЛТ не приводит к быстрому контролю гормональной гиперсекреции, поэтому клинические признаки СК сохраняются как минимум в течение 1 года после окончания ЛТ, следовательно, остается необходимость продолжать медикаментозное лечение и проведение эндокринных тестов у таких пациентов [3, 4, 6, 8]. В нашем случае неврологический статус собаки улучшался в течение 6 месяцев, после чего состояние стабилизировалось. Животному продолжали давать веторил в дозе 15 мг/сутки на протяжении всей жизни после окончания курса ЛТ, что позволяло контролировать симптомы ГАК. Контрольное МРТ через 3 недели после окончания курса ЛТ показало незначительную регрессию НО гипофиза в размере. Но учитывая, что максимально положительный клинический эффект ЛТ у собаки отмечен только через 6 месяцев, можно предполагать, что размер опухоли в этот период был также значительно меньше исходного.
Главная цель ЛТ — достичь контроля над НО с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей [3]. Важно определить общую и разовую дозы облучения, а также длительность лечения. Высокая суммарная доза, доставляемая в высокодозных фракциях, может улучшить локальный контроль, но при этом повышается риск развития поздних энцефалических повреждений, в то время как меньшая суммарная доза в низких фракциях сбережет нормальную нервную ткань [3, 5]. Во многих протоколах общая доза ограничивается толерантностью ЦНС и составляет 40…48 Гр. На сегодняшний день доказана большая эффективность и безопасность проколов, в которых ЛТ используют 5 раз в неделю во фракциях по 3 Гр по сравнению с протоколами, где ЛТ применяют 3 раза в неделю во фракциях по 4 Гр. Это позволяет сократить продолжительность ЛТ, а также снизить разовую дозовую нагрузку на пациента. При этом поле облучения обязательно должно захватывать 1 см от границ опухоли [3…5]. В случае рецидивирования неврологической симптоматики после 1-го курса облучения, можно назначить ЛТ повторно [3].
ЛТ сопряжена с потенциальными осложнениями. Острые побочные эффекты обычно проявляются в ходе ЛТ или в короткий период после нее. Как правило, они обратимы и развиваются в быстро делящихся тканях, находящихся внутри поля облучения (кожа, слизистая оболочка глотки, наружный слуховой проход) [6]. Побочные эффекты ограничиваются умеренной эритемой кожи, некоторой потерей и депигментацией волос [4…6]. Помимо этого может развиться мукозит ограниченной части глотки или одно-/двусторонний наружный отит. Такие эффекты обычно проходят через 2…3 недели после завершения курса ЛТ [6].
Прилегающая к гипофизу мозговая ткань также будет получать некоторую дозу облучения. У ряда пациентов могут наблюдаться временная летаргия и сонливость как острый побочный эффект в результате облучения мозга [6] или развития некроза НО гипофиза и возлеопухолевого отека [4]. Для купирования подобных эффектов рекомендовано применение глюкокортикостероидов. Их можно использовать и в профилактическом режиме [5, 6]. В данном клиническом случае мы столкнулись с ухудшением исходного неврологического статуса на фоне ЛТ, что было купировано применением дексаметазона, а также наблюдали депигментацию волос в зоне облучения.
Поздние побочные эффекты ЛТ возникают в 3…5 % случаев через месяцы или даже годы после лечения. Они необратимы и развиваются в медленно делящихся тканях, локализованных внутри поля облучения. К таким эффектам в первую очередь относят частичную или полную потерю слуха [4, 6], развитие некроза мозга [6]. Риск развития поздних побочных эффектов зависит от объема нормальной ткани, попавшейтв поле облучения, общей и разовой дозы ЛТ и длительности курса [5, 6].
Средняя продолжительность жизни собак с макроопухолями гипофиза, проходивших курс ЛТ, значительно больше, чем собак, не получавших данный вид лечения, и составляет 688…750 дней [3, 5, 8] против 140…359 в группе собак без ЛТ [5, 8]. В одном исследовании, проводившемся на 19 собаках с СК, связанным с наличием макроопухоли гипофиза, и полу-
чавших ЛТ, 93 % собак прожили не менее 1 года после облучения, 87 % собак — 2 года, 55 % собак — 3 года[5]. Продолжительность жизни нашего пациента составила 257 дней после окончания курса ЛТ. Однако гибель животного произошла по причине, не связанной с СК или опухолью гипофиза, на фоне стабильного неврологического статуса.
Выраженность неврологической симптоматики и размер НО могут влиять на прогноз. Чем крупнее опухоль и, соответственно, сильнее неврологические нарушения, тем хуже прогноз. Это подтверждает важность ранней диагностики макроопухоли гипофиза у собак с ГЗГ и раннего начала специфического лечения [1, 6]. На сегодняшний день ЛТ рекомендована собакам с макроопухолью гипофиза и наличием неврологической симптоматики. Ее также можно рассматривать в качестве метода лечения пациентов с гипофизарными НО диаметром более 8 мм даже при отсутствии неврологических расстройств с целью предотвращения дальнейшего роста НО и, как следствие, появления этих симптомов [1, 4].
Заключение
Лучевая терапия — ценный метод лечения пациентов с гипофизарными макроопухолями. Она хорошо переносится собаками, позволяет снизить размер НО у большинства пациентов, улучшить их неврологический статус и добиться стойкого положительного результата на протяжении многих месяцев и даже лет.
Б и б л и о г р а ф и я
- Фелдмен, Э. Эндокринология и репродукция собак и кошек / Э. Фелдмен, Р. Нелсон // М.:Софион, 2008. — С. 268–369.
- Behrend, E.N. Diagnosis of spontaneous canine hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM consensus statement / E.N. Behrend, H.S. Kooistra, R. Nelson, C.E. Reusch, J.C. Scott-Moncrieff // J. Vet Intern Med. — 2013. — N. 27. — Р. 1292–1304.
- Fornel, P. Effects of radiotherapy on pituitary corticotroph macrotumors in dogs: a retrospective study of 12 cases / P. Fornel, F. Delisle, P. Devauchelle, D. Rosenberg // Can Vet J. — 2007 May. — V. 48. — N. 5. — P. 481–486.
- Ihle, S.L. Pituitary corticotroph macrotumors. Diagnosis and treatment / S.L. Ihle // Vet Clin North Am Small Anim Pract. — 1997 Mar. — V. 27. — N. 2. — P. 287–297.
- Kent, M.S. Survival, neurological response, and prognostic factors in dogs with pituitary masses treated with radiation therapy and untreated dogs / M.S. Kent, D. Bommarito, E. Feldman, A.P. Theon// J. Vet Intern Med. — 2007.— N. 21 — P. 1027–1033.
- Mayer, M.N. Radiation therapy for pituitary tumors in the dog and cat / M.N. Mayer, P.L. Treuil // Can Vet J. — 2007 March. — V. 48. — N. 3. — P. 316–318.
- Mooney, C.T., Peterson M.E. Manual of canine and feline endocrinology, 4th edition, / C.T. Mooney, M.E. Peterson // Woodrow House, 1 Telford Way, Waterwells Business Park, Quedgeley, Gloucester GL2 2AB : BSAVA, 2012. — P.168–187.
- Moore, S. Canine pituitary macrotumors / S.A. Moore, D.P. O`Brien // Compendium. — 2008 Junuary. — V. 30. — N. 1.
SUMMARY
N.S. Smirnova — 1, M.V. Rodionov — 1,2
1 Veterinary Clinic Biocontrol (Moscow).
2 Clinic of Experimental Therapy NN. Blokhin’s Cancer Research Center RAMS (Moscow).
Clinical Case of Radiation Therapy Using in the Dog with Pituitary Macrotumor and Cushing`s Disease. Some dogs with Cushing’s syndrome have neurological symptoms. It is caused by the presence of the pituitary macro tumors. For the development of new formation and estimation of its size are used MRT or CT. One of the methods of treating the dogs with pituitary macrotumors is the radiation therapy. It makes possible to decrease the size of the pituitary macrotumor and to improve neurologic status of patient. The result of using the radiotherapy in our clinical case coincides with the results, given in the literature. We used the radiotherapy for treating the dog with the expressed neurologic disorders, caused by the volumetric pituitary macrotumor. A noticeable improvement in neurologic status of patient is achieved through 6 months after the end of the radiotherapy course. Primary task today remains early diagnostics of the pituitary macrotumors and, correspondingly, the early beginning of conducting the radiotherapy.
Статья опубликована в журнале РВЖ МДЖ №1 2014
//logospress-vet.ru/