Мой опыт применения пропранолола при гемангиосаркоме у собак и кошек

Прочие опухоли

Тезисы IX Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 17–19 сентября 2024 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Мой опыт применения пропранолола при гемангиосаркоме у собак и кошек

 

Дмитрий Владимирович Трофимцов
онколог, хирург клиники «ГудВет», «Зоостатус», г. Москва

 

Гемангиосаркома (далее ГС) является высокозлокачественной опухолью, возникающей из клеток предшественников эндотелиальных клеток [1,2]. Наиболее распространёнными первичными анатомическими локализациями ГС являются селезёнка, сердце, кожа/подкожные ткани и печень. Другие менее распространённые очаги первичной опухоли включают почки, забрюшинное пространство, мышцы, кости, глаза, ротовую полость, носовую полость, мочевой пузырь и лёгкие [3-6]. Биологическое поведение ГС варьируется в зависимости от локализации первичной опухоли, при этом кожные покровы имеют более благоприятный прогноз по сравнению с висцеральными локализациями [7].

ГС — это быстрорастущая и локально инвазивная опухоль с высоким потенциалом метастазирования. Микроскопические метастазы, как правило, возникают на ранних стадиях заболевания в результате гематогенного распространения в другие органы или прямого попадания опухолевых клеток в окружающую полость после разрыва опухоли. Метастазы могут возникать в любом месте, однако наиболее частыми локализациями метастазирования являются печень, сальник и лёгкие [3-6]. ГС так же является наиболее распространённой вторичной (т.е. метастатической) внутричерепной опухолью, и одно исследование при вскрытии показало, что у 14% собак с ГС были метастазы в головной мозг [8].

 

Химиотерапия

Из-за высокого метастатического потенциала ГС является опухолью, которая всегда требует проведения неоадъювантного лечения.

Доксорубицин (30 мг/м2 для собак весом более 15 кг или 1 мг/кг для кошек и собак весом менее 15 кг, внутривенно в течение 15-30 минут каждые 2-3 недели) является наиболее активным и широко используемым химиотерапевтическим средством при ГС. Чаще всего его назначают в качестве вспомогательного средства после спленэктомии, и средняя продолжительность жизни составила от 5 до 8 месяцев [9-11]. Его также применяли у собак с неизлечимыми сердечными и подкожными ГС и дали от 38% до 41% ответов в этих условиях [12].

Дакарбазин (DTIC; 800-1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели или 200 мг/м2 внутривенно ежедневно x 5 дней) был оценён у собак с ГС в 2 исследованиях. В одном исследовании DTIC вводили вместе с винкристином и доксорубицином (протокол DAV) собакам с запущенной стадией ГС, и частота ответа составила 47%. В другом исследовании при введении доксорубицина собакам с различными формами заболевания наблюдалось значительное увеличение как времени до появления метастазов, так и медианы продолжительность жизни (в обоих случаях >1,5 лет) по сравнению с собаками, получавшими доксорубицин и циклофосфамид [13,14].

Эпирубицин (30 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели) можно использовать вместо доксорубицина у собак с заболеваниями сердца, поскольку он не кардиотоксичен. В одном исследовании он казался таким же эффективным в качестве адъюванта для лечения ГС селезёнки, как доксорубицин.142

Циклофосфамид в дозе 12,5–15 мг/м2 внутрь каждые 24 часа можно назначать в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (например, пироксикамом, 0,3 мг/кг, внутрь каждые 24 часа; деракоксибом, 1-2 мг/кг, внутрь каждые 24 часа; карпрофен, 2,2 мг/кг, внутрь каждые 12 часов) после доксорубицина, одновременно с доксорубицином или в качестве альтернативы ему. В пилотном исследовании оценивалось дополнительное применение циклофосфамида/пироксикама у небольшой группы собак (n 59) со II стадией ГС и документально подтверждённое среднее время выживания (6 месяцев) было сопоставимо с результатом, достигнутым у собак, получавших доксорубицин в качестве адъюванта [15].

Хотя другое недавнее исследование, в котором оценивались собаки, получавшие спленэктомию и доксорубицин, не выявило существенного улучшения результатов в группе, получавшей циклофосфамид в дозе 10 мг/квм в метрономном режиме после доксорубицина [16].

Талидомид (2-3 мг/кг перорально каждые 24-48 часов или 8,7 мг/кг перорально каждые 24 часа) был оценён как поддерживающая терапия для собак с ГС. В одном исследовании, в котором оценивались собаки, получавшие талидомид вместе с циклофосфамидом после доксорубицина, сообщалось о значительном более длительном времени до появления метастазов и лучшей выживаемости по сравнению с собаками, получавшими только доксорубицин. В другом исследовании было зафиксировано значительное улучшение результатов у собак, получавших после спленэктомии адъювантную терапию талидомидом [17,18].

Несмотря на то, что различные схемы лечения ГС были исследованы, результаты лечения остаются неудовлетворительными. Это делает актуальным поиск новых способов лечения данной патологии.

 

Пропранолол

В последнее время появляется все больше свидетельств того, что пропранолол, антагонист бета-адренорецепторов, оказывает противоопухолевое действие против рака, вызываемого клетками сосудистого эндотелия (Wagner et al., 2018). Например, пропранолол эффективен против доброкачественных детских гемангиом у людей (Banavali, 2015; Daguzé et al., 2016; Pasquier et al., 2016). Более того, более недавнее исследование с использованием культивируемых клеток показало, что лечение пропранололом усиливает воздействие доксорубицина на ГС у нескольких видов животных, включая собак (Saha et al., 2021). Эти данные свидетельствуют о том, что пропранолол является потенциальным вспомогательным средством в терапии собак с ГС на поздних клинических стадиях на основе антрациклинов.

В недавней ретроспективной серии случаев было описание результатов лечения семи собак с опухолями правого предсердия, получавших гипофракционированную лучевую терапию с модулированной интенсивностью и одновременное применение винбластина и пропранолола. У одной собаки наблюдался полный ответ, у четырех собак — частичный, а у двух собак после лечения состояние было стабильным. Выпот прошел у всех собак. Средняя продолжительность жизни без прогрессирования составила 290 дней. Пять собак умерли от метастазов, одна собака — от другой неоплазии, и одна собака была жива на момент публикации. Средняя общая выживаемость составила 326 дней. Три собаки с подтвержденной гемангиосаркомой прожили 244, 326 и 445 дней. У двух собак развились клинически значимые, но не смертельные нарушения сердечного ритма. У одной собаки, получившей три курса облучения, при вскрытии был выявлен субклинический фиброз миокарда и артерий. Гипофракционированная химиолучевая терапия с применением пропранолола хорошо переносилась и может принести клиническую пользу собакам с опухолями правого предсердия [19].

В другой недавней работе ретроспективно исследовали пять собак с диагнозом ГС 3-й стадии, которым вводили антрациклин и пропранолол в течение одного и того же периода с января 2020 по август 2021 года. Клинический эффект был отмечен у четырех из пяти собак, получавших комбинацию антрациклина и пропранолола (у одной — полный ответ, у одной — частичный ответ и у двух — стабильное течение заболевания), с обширными метастатическими поражениями. Примечательно, что в двух случаях количество метастазов уменьшилось частично или полностью. У всех пяти собак, получавших комбинацию антрациклина и пропранолола, серьезных и необратимых осложнений не наблюдалось. Медиана PFI и OS составила 120 (диапазон 93-130) и 141 (диапазон 22-257) дней соответственно [20].

 

Список литературы:

  1. Lamerato-Kozicki AR, Helm KM, Jubala CM, et al. Canine hemangiosarcoma originates from hematopoietic precursors with potential for endothelial differentiation. Exp Hematol 2006;34(7):870–8.
  2. Fosmire SP, Dickerson EB, Scott AM, et al. Canine malignant hemangiosarcoma as a model of primitive angiogenic endothelium. Lab Invest 2004;84(5):562–72.
  3. Mullin CM, Clifford CS. Hemangiosarcoma. In: Withrow SJ, Vail DM, Thamm DH, et al, editors. Small animal clinical oncology. 6th edition. St Louis (MO): Saunders/Elsevier; 2019. 4. Spangler WL, Culbertson MR. Prevalence, type, and importance of splenic diseases in dogs: 1,480 cases (1985-1989). J Am Vet Med Assoc 1992;200: 829–34. Histiocytic Sarcoma and Hemangiosarcoma Update 873
  4. Prymak C, McKee LJ, Goldschmidt MH, et al. Epidemiologic, clinical, pathologic, and prognostic characteristics of splenic hemangiosarcoma and splenic hematoma in dogs: 217 cases (1985). J Am Vet Med Assoc 1988;193:706–12.
  5. Brown NO, Patnaik AK, MacEwen EG. Canine hemangiosarcoma: retrospective analysis of 104 cases. J Am Vet Med Assoc 1985;186(1):56–8
  6. Szivek A, Burns RE, Gericota B, et al. Clinical outcome in 94 cases of dermal haemangiosarcoma in dogs treated with surgical excision: 1993-2007. Vet Comp Oncol 2012;10(1):65–73.
  7. Snyder J, Lipitz L, Skorupski K, et al. Secondary intracranial neoplasia in the dog: 177 cases (1986-2003). J Vet Intern Med 2008;22:172–7.
  8. Ogilvie GK, Powers BE, Mallinckrodt CH, et al. Surgery and doxorubicin in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1996;10(6):379–84.
  9. Sorenmo KU, Baez JL, Clifford CA, et al. Efficacy and toxicity of a dose- intensified doxorubicin protocol in canine hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 2004;18(2):209–13.
  10. Kahn SA, Mullin CM, de Lorimier LP, et al. Doxorubicin and deracoxib adjuvant therapy for canine splenic hemangiosarcoma: a pilot study. Can Vet J 2013; 54(3):237–42.
  11. Wiley JL, Rook KA, Clifford CA, et al. Efficacy of doxorubicin-based chemo- therapy for non-resectable canine subcutaneous haemangiosarcoma. Vet Comp Oncol 2010;8(3):221–33.
  12. Dervisis NG, Dominguez PA, Newman RG, et al. Treatment with DAV for advanced-stage hemangiosarcoma in dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2011;46: 170–8.
  13. Finotello R, Stefanello D, Zini E, et al. Comparison of doxorubicin- cyclophosphamide with doxorubicin-dacarbazine for the adjuvant treatment of canine hemangiosarcoma. Vet Comp Oncol 2017;15(1):25–35.
  14. Lana S, U’Ren L, Plaza S, et al. Continuous low-dose oral chemotherapy for adjuvant therapy of splenic hemangiosarcoma in dogs. J Vet Intern Med 2007;21(4):764–9.
  15. Matsuyama A, Poirier VJ, Mantovani F, et al. Adjuvant doxorubicin with or without metronomic cyclophosphamide for canine splenic hemangiosarcoma. J Am Anim Hosp Assoc 2017;53(6):304–12.
  16. Finotello R, Henriques J, Sabattini S, et al. A retrospective analysis of chemo- therapy switch suggests improved outcome in surgically removed, biologically aggressive canine hemangiosarcoma. Vet Comp Oncol 2017;15(2):493–503.
  17. Bray JP, Orbell G, Cave N, et al. Thalidomide prolongs survival in dogs with splenic hemangiosarcoma. J Small Anim Pract 2018;59(2):85–91.
  18. Steven Moirano, Michelle Turek, Diana Sanchez. Intensity-modulated radiotherapy and chemotherapy for canine right atrial tumors: A retrospective study of seven dogs. Vet Radiol Ultrasound . 2023 Nov;64(6):1099-1102. doi: 10.1111/vru.13303. Epub 2023 Oct 6.
  19. Mitsuhiko Terauchi, Yuji Fujii, Sho Goto. Efficacy and adverse events of anthracycline and propranolol combination in five dogs with stage 3 hemangiosarcoma. Open Vet J. 2023 Jun; 13(6): 801–806.