Рак молочной железы у кошек, эффективность химиотерапии в комплексном лечении. Обновлённые исследования

Опухоли молочных желез

Тезисы XVIII Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных
Москва, 16–17 марта 2023 г., отель «Милан»

 

Рак молочной железы у кошек, эффективность химиотерапии в комплексном лечении. Обновлённые исследования

Д. в. н. М. Н. Якунина., Е. А. Николаева
Ветеринарная клиника «Биоконтроль»

 

Рак молочной железы у кошек является одной из основных нозологических единиц среди всех опухолевых заболеваний. Известно, что около 90% всех ОМЖ являются злокачественными. Биологическое поведение связано с инвазивным ростом и метастазированием как в регионарные ЛУ, так и в отдаленные органы, преимущественно грудной полости, с развитием узловых метастазов и/или опухолевого плеврита.

Согласно современной концепции, основными методами лечения являются унилатеральная мастэктомия, включающая в том числе удаление всех регионарных ЛУ. Химиотерапия рассматривается в качестве адъювантного лечения при 3 стадии процесса или в качестве основного метода при диссеминированном поражении, преимущественно с поражением лёгких и/или плевры.

В качестве химиотерапевтической поддержки описано применение таких препаратов, как доксорубицин, метаксантрон, таксотер, гемцитабин, карбоплатин.

Основным препаратом для адъювантной ХТ является доксорубицин.   Ранее проведённые собственные исследования показывают высокую эффективность подобного лечения при двукратном увеличение медианы продолжительности жизни (МПЖ) до 8,7 месяцев при годовой выживаемости у 41,7% кошек (1).  Аналогичные данные были получены другими авторами. В 2006 году C Andrew Novosad описал МПЖ кошек после операции и ХТ доксорубицином до 448 дней по сравнению с МПЖ =255 дней у только прооперированных животных (2). Кроме того, описана эффективность таксотера в адъювантном лечении РМЖ кошек, при этом не показано преимущество его эффективности в отдалённом периоде наблюдения (3).

Однако некоторые публикации оспаривают эффективность адъювантной ХТ у кошек с РМЖ. Так в исследовании C. J. McNeill не было обнаружено различий в клинических данных между группами химиотерапии после мастэктомии и мастэктомии без адъювантного лечения. Медиана времени до прогрессирования (МВП) групп химиотерапии и только оперативного лечения составила 372 и 676 дней соответственно, а МПЖ составила 1406 и 848 дней соответственно (4).  Схожие выводы были сделаны Gonçalo N. с соавторами на примере 137 кошек: часть животных получала только оперативное лечение (n = 80), 34  кошки дополнительную адъювантную химиотерапию  доксорубицином,   23  кошки  адъювантным лечением низкой дозой метрономный циклофосфамид и мелоксикам. МВП составила 270, 226 и 372 дня в группах соответственно, а МПЖ – 338, 421 и 430 дней (5).

Собственные исследования и рекомендации описывают применение препаратов таксанового ряда в качестве основных при лечении диссеминированного процесса как при наличии узловых метастазов в лёгких (6), так и в качестве лечения опухолевых плевритов, обусловленных РМЖ при среднем времени до прогрессирования до 1,79 месяцев, средняя продолжительность жизни 2,8 месяца (7). Кроме того, описаны результаты исследований, где кошки с метастатическим РМЖ, получавшие доксорубицин и метрономную химиотерапию или тоцераниб, имели МПЖ 58, 75 и 63 дня (P = 0,197), меньшая ПЖ отмечена у кошек с плевральным выпотом (8).

Таким образом, целью данного исследования явилось дополнительное изучение эффективности системной химиотерапии при лечении РМЖ кошек.

Ретроспективные исследования проведены в клинике «Биоконтроль» на основании медицинских карт 410 кошек, получавших лечение с 2018 по 2021 год.

Все животные получали стандартные методы диагностики с гистологическим подтверждением диагноза и уточнением стадии болезни, диссеминированные процессы верифицировали на основании методов лучевой диагностики и цитологической диагностики.

Средний возраст животных составил 11±3,7 лет. Нестерилизованные кошки — 43,7%, стерилизованные — 56,3%. Преобладали особи женского пола, мужского пола — 3,3%.

Доброкачественные опухоль молочной железы диагностировали в 5,6% (n=23).

В качестве оперативного лечения все животные получали унилатеральную мастэктомию с обязательной лимфаденэктомией, за исключением пациентов сторонних клиник, где нет информации об удалении или гистологическое исследование ЛУ не проводилось.

Окончательный диагноз ставили после гистологического заключения, учитывали степень дифференцировки опухоли (Elston, Ellis), патологический размер, лимфоваскулярную инвазию, митотическую активность и поражение ЛУ.

Химиотерапию проводили стандартными схемами с применением антрациклинов и таксанов.

В зависимости от стадии болезни и лечения животные поделены на группы:

  1. Группа — пациенты с 1 стадией РМЖ (n=74)
  2. Группа — пациенты с 2 стадией РМЖ (n=44)
  3. Группа — пациенты с 3 стадией РМЖ, получавшие в адъювантном режиме доксорубицин (n=159)
  4. Группа — пациенты с 3 стадией РМЖ, получавшие в адъювантном режиме таксотер (n=24)
  5. Группа — пациенты с 3 стадией РМЖ, не получавшие в адъювантное лечение (n=59)
  6. Группа — пациенты с 4 стадией РМЖ, с поражением лёгких, получавших таксаны (n=21)
  7. Группа — пациенты с 4 стадией РМЖ, с опухолевым серозитом лёгких, получавших таксаны (n=17)

 

 Результаты

  1. Группа — пациенты с 1 стадией РМЖ (n=74)

Все пациенты обследованы при первичном обращении к онкологу. Единичные опухоли были у 41 кошки (55%) и 33 (45%)— множественные поражения молочных желёз.  Средний размер опухоли составил 1±1,3 см, ЛУ пальпаторно не увеличены.

При гистологическом исследовании доброкачественные опухоли диагностированы у 23 пациентов, из них аденома МЖ у 6 кошек и гиперплазия у 17 кошек. У 3 кошек диагностирована инвазивная карцинома, у остальных — неинвазивная. ЛУ морфологически без опухолевого роста. Средний патологический размер — 1,1± 1,5 мм.  Низкодифференцированная карцинома составила 19%, умеренно или высокодифференцированная 81%.

Продолжительность жизни прослежена у 42 пациентов. СПЖ в группе с гистологически подтверждённым РМЖ составила 834,9±491,37 дня, МПЖ=837 дней. Выживаемость в течение 6 месяцев достигнута у 92,8% кошек; 1 год прожили 78,6%, 1,5 год — 66,7%, 6 и 2 года -59,5%.

У 4 пациентов в позднем периоде были диагностированы метастазы в лёгких в срок 329, 550, 1037 и 1451 день.

 

  1. Группа — пациенты с 2 стадией РМЖ (n=44)

Все пациенты обследованы при первичном обращении к онкологу. Единичные опухоли были у 22 кошки (50%) и 22 (50%)— множественные поражения молочных желёз.  Средний размер опухоли составил 1,6 ±0,8 см, ЛУ пальпаторно не увеличены.

При гистологическом обследовании у 2 пациентов диагностирована инвазивная карцинома, у остальных — неинвазивная опухоль. Высокодифференцированная карцинома диагностирована у 13 кошек, умеренно дифференцированная у 20 кошек и низкодифференцированная у 7.  Метастатического поражение ЛУ или микроваскулярная инвазия не отмечены. Средний патологический размер опухоли 2,4±1,2 мм.

Продолжительность жизни прослежена у 36 кошек. СПЖ в группе составила 837,8 ±   484,6 дней при МПЖ =874,5 дней. Метастазы в отдалённом периоде были у 4 кошек в срок 1494, 210, 141, 806 дня.  Отмечена зависимость между МПЖ у кошек в зависимости от степени дифференцировки опухоли.        Так МПЖ при высокодифференцированном РМЖ составила        875 дня, при умеренно дифференцированных опухолях — 386 и при низкодифференцированных —            360 дня.

Выживаемость в течение 6 месяцев зарегистрирована у 97, 12 месяцев у 77,7, 1,5 года у 63,8% и 2 года – 61% кошек.

 

  1. Группа — пациенты с 3 стадией РМЖ, получавшие в адъювантном режиме доксорубицин (n=159)

Пять кошек обратились после ранее проведенной нерадикальной операции и 154 — при первичном обращении к онкологу. Единичные опухоли были у 68 (43%) и 91 (57%)— множественные поражения молочных желёз.  Средний размер опухоли составил 3,2±2,8,2 см, ЛУ пальпаторно увеличены у 36 кошек.

У 18 пациентов диагностирована инвазивная карцинома, у остальных — неинвазивная опухоль при гистологическом обследовании.    Лимфоваскулярная инвазия описана у 31 пациента. Гистологическое подтверждение метастатического поражение ЛУ зарегистрировано у  68 кошек, из них поражение паховых ЛУ у  52 пациентов, подмышечных ЛУ у 25 (из них 7 кошек имели поражение подмышечных и добавочных подмышечных ЛУ) и у  9 – поражение подмышечных и паховых ЛУ.

Высокодифференцированная карцинома диагностирована у 6 кошек, умеренно дифференцированная у 34 кошек и низкодифференцированная у 43.  Средний патологический размер опухоли 2,7±1,5 мм.

Продолжительность жизни проанализирована у 137 кошек. СПЖ составила 563,8±260 дней см, МПЖ=309,5 дней. Отдалённое метастазирование выявлено у 61%( n=84) пациентов, средняя продолжительность безметастатического периода составила 273±225,1  дней см, МБЖ=240,5 дней.

Выживаемость в течение 3 месяцев достигнута у 92,9%, 6 месяцев прожили 70,9%, 1 год – 46,3% и 1,5 года – 34,7% кошек и 2 года – 23%.

Проанализирована почечная токсичность доксорубицина у кошек на примере 105 пациентов. При начале лечения ХПН 1 степени наблюдалась у 8 кошек и 2 степени у 26 кошек. После проведения ХТ осложнения отмечены у 45,7% пациентов, при этом ХПН 2 степени зарегистрирована у 36  (34%) кошек,     3 степени  у 7 (6,6%) и       4  степени у 5 (4,7%).

 

  1. Группа — пациенты с 3 стадией РМЖ, получавшие в адъювантном режиме таксотер (n=24)

1 кошка обратилась после ранее проведенной нерадикальной операции и  23 — при первичном обращении к онкологу. Единичные опухоли были у 4 (16,6%)  и 20 (83,4%)— множественные поражения молочных желёз.  Средний размер опухоли составил 3,5±1,5 см, ЛУ пальпаторно увеличены у 8 кошек.

При гистологическом исследовании инвазивная карцинома диагностирована у 3 кошек. Морфологически подтверждённый метастаз в ЛУ диагностирован у 14 кошек, из них в подмышечные ЛУ у 4 и паховые у 9 пациентов, у 1 кошки отмечено билатеральное поражение, лимфоваскулярная инвазия описана у 5 животных.  Средний патологический размер составил 3,3±1,1 см. Высокодифференцированный РМЖ – 1 кошка, умеренно дифференцированный — 5 случаев и низкодифференцированный – 6 случаев.

Продолжительность жизни оценена у 24 пациентов. СПЖ составила   428,6±359,2 дня, а МПЖ — 336,75. Отдаленное метастазирование верифицировано у 45,8% (n=11) в среднем — 344,2 ±211,8. МПЖ=253 дня.

Полугодовая выживаемость отмечена у 75,75% пациентов, 1 год прожили 40,25%, 1,5 года -31,25% и 2 года-18,75%.

 

  1. Группа — пациенты с 3 стадией РМЖ, не получавшие адъювантное лечение (n=59)

2 кошек обратилась после ранее проведённой нерадикальной операции и  23 — при первичном обращении к онкологу. Единичные опухоли были у 34 (57,6%)  и 25 (43,4%)— множественные поражения молочных желёз.  Средний размер опухоли составил 2,4±1,2 см, ЛУ пальпаторно увеличены у 15 кошек.

Гистологическое исследование выявило 20 инвазивных опухолей и 39 неинвазивных, при этом лимфоваскулярная инвазия выявлена у 16 кошек. Метастатические ЛУ на основании гистологического исследования определены у 28 животных. Из них в паховые ЛУ — 15 пациентов и в подмышечные ЛУ 10 кошек. Билатеральное метастазирование отмечено у 3 животных. Средний патологический размер опухоли составил 2,5±1,9 см. Высокодифференцированная опухоль выявлена у 3 кошек, умеренно дифференцированная у 15 и низкодифференцированная у  16 кошек.

СПЖ отслежена у 40 пациентов и составила 495,8±356,2 дней, а МПЖ=277,5 дней. Метастазирование в органы грудной полости отмечены у 22% в средний срок 364,5±259,4 дней, МБП=176,7 дней.

Выживаемость в срок 6 месяцев была у 58,4% животных, 1 год прожило 34,3%, 1,5 года – 18,3%.

 

  1. Группа — пациенты с 4 стадией РМЖ с поражением лёгких, получавших таксаны (n=24)

Проанализирована продолжительность жизни кошек, получавших ХТ на основании таксанов по поводу метастатического РМЖ. 10 кошек в послеоперационном периоде получали химиотерапию доксорубицином.

СПЖ составила 144,5±158,1 день а МПЖ=147 дней. Выживаемость в течение 1 месяца отмечена у 84,6%, 2 месяца – 64,3%, 3 месяца – 58,3% и 6 месяцев – 31,5% пациентов. 1 кошка погибла через 3 дня после 1 курса ХТ.

 

  1. Группа — пациенты с 4 стадией РМЖ, с опухолевым серозитом лёгких, получавших таксаны (n=29)

Проанализирована продолжительность жизни 29 кошек с верифицированным метастатическим плевритом по поводу РМЖ.  4 кошки ранее получали ХТ доксорубицином в послеоперационном периоде.

СПЖ составила 107,4±77,7 дней, а МПЖ=90,5 дней. В течение 1 месяца оставались живы 87,5% пациентов, 2 месяца – 75%, 3 месяца – 55,1% и 6 месяцев -28,3% кошек.

 

Заключение:

Проведённые дополнительные исследования показывают, что только около 5% ОМЖ у кошек являются доброкачественными.

РМЖ 1-2 стадии обладают благоприятным прогнозом и редким метастатическим потенциалом.

РМЖ 3 стадии требуют адъювантной химиотерапии и, несмотря на незначительное увеличение МПЖ по сравнению с группой хирургического лечения, в долгосрочном прогнозе показывают увеличение продолжительности жизни. Стоит продолжить исследование с целью формирования адекватных количественных групп сравнения.  В качестве основного химиотерапевтического препарата стоит рассматривать доксорубицин, однако таксаны могут быть использованы в качестве аналогового препарата у животных, имеющих противопоказание к антрациклинам, в первую очередь при наличии кардиологического анамнеза.

Таксаны позволяют незначительно увеличить продолжительность жизни пациентов с диссеминированным РМЖ, однако следует модернизировать предложенные схемы, в первую очередь рассматривая комбинированное  применение блокаторов роста сосудов опухоли.

 

Литературные источники

  1. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Результаты проспективного исследования и ретроспективный анализ эффективности адьювантной химиотерапии доксорубицином спонтанного рака молочной железы собак и кошек //Российский ветеринарный журнал.-2009 г.-№4.-стр. 23-27.
  2. C Andrew Novosad, Retrospective evaluation of adjunctive doxorubicin for the treatment of feline mammary gland adenocarcinoma: 67 cases, J Am Anim Hosp Assoc, 2006 Mar-Apr;42(2):110-20.
  3. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., Шимширт А.А. Эффективность и переносимость послеоперационной (адьювантной) химиотерапии доксорубицином или таксотером рака молочной железы у кошек// Ветеринарная медицина.-2010 г.-№1.-стр.26-29.
  4. C J McNeill, Evaluation of adjuvant doxorubicin-based chemotherapy for the treatment of feline mammary carcinoma, J Vet Intern Med.  2009 Jan-Feb;23(1):123-9.
  5. Gonçalo N Petrucci, Adjuvant doxorubicin vs metronomic cyclophosphamide and meloxicam vs surgery alone for cats with mammary carcinomas: A retrospective study of 137 cases.,  Vet Comp Oncol, 2021 Dec;19(4):714-723.
  6. Якунина М.Н. Эффективность таксотера в монорежиме и в комбинации с доксорубицином при лечении диссеминированного рака молочной железы животных.//Российский ветеринарный журнал
  7. M N Yakunina, Systemic taxotere chemotherapy for metastatic tumor pleurisy in cats with spontaneous breast cancer., Bull Exp Biol Med, 2011 Mar;150(5):642-4.
  8. Metastatic feline mammary cancer: prognostic factors, outcome and comparison of different treatment modalities — a retrospective multicentre study., J Feline Med Surg, 2021 Jun;23(6)