Таргетная терапия в ветеринарной онкологии

Общая онкология

Тезисы IX Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 17–19 сентября 2024 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Таргетная терапия в ветеринарной онкологии

 

Марина Николаевна Якунина
д. в. н., онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва

 

Лекарственная терапия опухолей является одним из основных методов лечения, используемым как в качестве дополнительного лечения, так и в качестве основного метода — в зависимости от целей терапии и/или стадии процесса, а также от морфологического типа опухоли.  С 40-х годов прошлого века для лечения злокачественных новообразований используется цитотоксическая терапия, получившая название «химиотерапия», действующая на механизмы деления опухолевых клеток, тем самым «убивая» опухоль. Однако, несмотря на достаточную эффективность лечения, большинство противоопухолевых препаратов являются токсичными не только для злокачественных, но и для функционально важных нормальных клеток.

С 80-х годов прошлого века с развитием технологий секвенирования генома начались интенсивные исследования и разработка более специфичных и менее токсичных противоопухолевых препаратов, способных блокировать рост и прогрессирование опухоли путём взаимодействия со специфичными молекулами, вовлечёнными в данные процессы. Подобный вид лечения был назван «таргетная противоопухолевая терапия». Общим для всех таргетных препаратов является их способность взаимодействовать с определёнными молекулами опухолевых клеток, что в разной степени увеличивает селективность их токсических эффектов. В основу таргетной терапии легли достижения в понимании ключевых клеточных сигнальных путей и генетических факторов, приводящих к возникновению и прогрессии новообразования. Исследования геномной характеристики опухолей подчеркнули важность «драйверных» соматических повреждений, активирующих ключевые онкопротеины, которые и дают начало опухолевому росту. В отношении таких онкоген-зависимых опухолей была выявлена эффективность монотерапии препаратами, предназначенными для подавления соответствующих ключевых онкогенов. В настоящее время таргетные препараты можно условно разделить на 3 основные группы в зависимости от механизмов действия, однако многие препараты являются мультитаргетными, способные ингибировать различные мишени.

Таргетные препараты, влияющие на рецепторы факторов роста.

Рецепторы тирозинкиназы играют важную роль в развитии животного организма.  С нарушением регуляции ферментов этого семейства связано развитие ряда злокачественных заболеваний.

Сигнал, воспринимаемый рецепторными тирозинкиназами, проходит следующие этапы: активация киназного домена рецептора, в результате фосфорилирования тирозиновых остатков в цитоплазматическом отделе рецептора формируются участки связывания для других субстратов, рецептор может фосфорилировать связывающиеся с ним белки. Активированный рецептор инициирует дальнейшую передачу или выключение сигнала.  Каждый тип фактора роста связывается с внеклеточным доменом его собственного специфического рецептора и наоборот, не связывается с рецепторами для других факторов роста.

Наиболее изученными в медицине являются семейство рецепторов эпидермального фактора роста (ERBB/HER), среди них известно 4 вида рецепторов: ERBB1/HER1, HER2/neu/ ERBB2, HER3/ERBB3 и HER4/ERBB4.  Для ингибирования этих рецепторов в настоящее время существует 2 группы лекарственных средств: антитела к внеклеточному домену рецептора и малые молекулы, взаимодействующие с внутриклеточным доменом. Среди антител к внеклеточному домену рецептора известно несколько препаратов. Цетуксимаб (химерное моноклональное EGFR антитело, состоящее константного домена человека и вариабельного домена мыши) и Панитумумаб (полностью гуманизированное антител) к EGFR и Трастузумаб (гуманизированное антитело, в котором человеческие последовательности заменяют все последовательности грызуна, за исключением региона, определяющего комплементарность и ответственного за связывание с HER2). В механизме действия этих препаратов лежит распознавание антителами региона соответствующего рецептора и последующая стимуляция эндоцитоза HER и удаление данных рецепторов с поверхности клетки, что, в свою очередь, приводит к подавлению сигнального каскада. Другим важным механизмом является стимуляция противоопухолевого иммунитета. В настоящее время Трастузумаб разрешён в медицине к применению в комбинации с химиотерапией на основе таксанов в качестве адьювантной терапии РМЖ, а также для лечения пациентов с метастатическим РМЖ и т. д.

В ветеринарной практике применение трастузумаба не описано, однако собственные исследования показывают ОЭ = 63,6 %, за счёт стабилизации роста опухоли у пациентов с уротериальной карциномой.

Вторым типом таргетных препаратов, используемых в клинической практике, являются малые молекулы ИТК. Подавление киназной активности осуществляется путем их связывания с внутри клеточной областью рецептора. Кроме того, они способны подавлять активность рецепторов с молекулярными повреждениями, например при усечении внеклеточного домена, что препятствует действию анти-HER-антител.  Среди препаратов данной группы наиболее часто в медицине применяют эрлотиниб и гефитиниб (НМРЛ) и лопатиниб (РМЖ).

Кроме того, к данной группе препаратов относится мультикиназные ингибиторы иматиниб, и дазатиниб. Молекулярной мишенью иматиниба является белок BCR/ABL при хроническом миелоидном лейкозе в медицинской практике, а также продукт онкогена с-kit. Дазатиниб также ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT.

В ветеринарной практике широко известен Масивет, который также является низкомолекулярным ингибитором c-kit рецептора, а также ингибирует рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR3) в околомембранной области. Эффективность этих препаратов в отношении опухолевой патологии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Эффективность таргетных препаратов ингибирующих рецепторы факторов роста у собак.

Нозология Эффективность лечения Авторы
Иматиниб
Мастоцитома кожи ОЭ–48-50% Isotani  2008 (1)

L Marconato   2008 (2)

Yosuke Amagai 2013 (3)
ГИСТ ОЭ-50%

МПЖ=1 год

 M. Kobayashi   2013 (4)

M. Irie 2015 (5)

E Treggiari  2023 (6)
Хронический лейкоз 2 года Ga-Won Lee 2022 (7)

W Chen -2018 (8)

Масивет
Мастоцитома кожи ОЭ–88%, ПР–9%

МПЖ= 617

 K A Hahn 2008 (9)

Kevin A 2010 (10)
Лимфома кожи

 

 ОЭ –70%, МПЖ=2 мес. N Holtermann  2016 (11)
Меланома

 

 ОЭ-45%, МПЖ=119дней A Giuliano 2020 (12)

Дазатиниб
Остеосаркома 2 года Lara E Davis 2013 (13)
Гемангиосаркома Увеличивал выживаемость Erin B 2013 (14)

Лапатиниб
Уретральная карцинома ОЭ = 86%

МБП=193дней МПЖ=435дней

 Shingo Maeda 2022 (36)

 

Ингибиторы ангиогенеза

Опухолевый ангиогенез представляет собой многоступенчатый процесс формирования новых кровеносных сосудов. Для многих опухолей способность к образованию сосудов является важной прогностической характеристикой прогрессии и метастазирования и определяет его привлекательность в качестве терапевтической мишени.  Основным фактором, способствующим формированию сосудистой сети, являются гликопротеины семейства VEGF, состоящий из белков VEGF-A (VEGF-B VEGF-C VEGF-D и плацентарный фактор роста (PIGF или PGF) Данные лиганды способны связывать и активировать три рецепторные тирозинкиназы, известные как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, при этом VEGFR-2 в основном экспрессируется клетками сосудистой сети и является ключевым медиатором VEGF-индуцируемого ангиогенеза.

Бевацизумаб гуманизированное мышиное антитело, которое связывает и ингибирует VEGF. В медицине в настоящее время препарат разрешён в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, метастатическим РМЖ, яичника и т.д.

Кроме того, в клиническую медицинскую практику внедрён также мультикиназный ингибитор сорафениб, который подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. В ветеринарной практике неким аналогом этим препаратам является тоцераниб, который избирательно подавляет деятельность рецепторных тирозинкиназ, таких как VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 и CSF1R, которые участвуют в патологическом ангиогенезе и росте опухолей. Кроме того, тоцераниб также вызывает значительное снижение регуляторных Т-клеток, что может усилить иммунный надзор.

В последние годы в онкологической практике происходят исследования и последующее использование с противоопухолевой целью препаратов, зарегистрированных по другим (не онкологическим) показаниям. Среди подобных препаратов в ветеринарной практике рассматривают талидомид и пропранолол. Под действием талидомида происходит угнетение процессов ангиогенеза и образование фактора некроза опухоли, а так же ингибирование  миграцию лейкоцитов, изменяет количество Т-киллеров и Т-хелперов, вызывает рост уровня интерлейкинов и интерферона-G. Пропранолол является неселективным бета-блокатором, зарегистрированным для лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, однако катехоламины явно задействованы в «жизнедеятельности» нормальных клеток сосудов, являющихся предшественниками ангиосаркомы. Более того, препараты этой группы (адреноблокаторы) имеют определённую активность при доброкачественных сосудистых опухолях у детей (ангиомы). Эффективность лечения спонтанной патологии у животных препаратами, ингибирующими ангиогенез в качестве одной мишени или в мультитаргетном подходе, приведена в таблице 2 и 3.

Таблица 2. Эффективность мультитаргетных препаратов, ингибирующих в т.ч. ангиогенез собак.

Нозология Эффективность лечения Авторы
Тоцераниб
Карцинома анального мешка ОЭ= 69%

МБП и МПЖ = 313 дней и 827 дней.

 

 James W Elliott 2019 (15)

C. M Heaton 2020 (16)
Карцинома носа ОЭ=22%

МПЖ=298 дней

 V Merino-Gutierrez 2021 (23)
Опухоли поджелудочной железы МПЖ = 89,5 дней карцинома

МПЖ= 399 дней инсулинома

 M L Musser 2021 (17)

D Alonso-Miguel 2021 (18)
Опухоли основания сердца ОЭ = 10%

МПЖ=823 дня

ОЭ с метастазами = 28,5%

МПЖ = 532 дня не было метастазов

 Felicia H Lew 2019 (43)
ГИСТ СПБП = 110 нед (36-155 нед).

У собак с тяжелым заболеванием

МПЖ=67 недель

 Erika P Berger 2018 (19)

J W Elliott 2017 (20)
Фиохромоцитома 28-61 неделя Margaret L Musser 2018 (21)
Рак щитовидной железы 564-1000 дней Sabina Sheppard-Olivare 2020 (22)
Уретральная карцинома 80% СТ

СПЖ=149 дней

 Tanya Lynn 2019 (24)
Карцинома кишечника МПЖ=380 дней Hiroki Yamazaki 2020 (25)
Карцинома лёгкого МПЖ=190 дней Hiroki Yamazaki 2020 (25)
Почечноклеточный рак МПЖ=256 д. Hiroki Yamazaki 2020 (25)

Сорафениб
Гепатоцеллюлярный рак МПЖ=361 день Laura Marconato 2020 (26)
Уретральная карцинома МПЖ=3 мес Jung-Hyun Kim 2021 (27)

Талидомид
Гемангиосаркома селезенки СПЖ более 1 года при 2 ст и 1 месяц с 3 ст J P Bray 2018 (28)
РМЖ 845 после хт карбо Cecilia Bonolo DE 2018 (29)
Рак лёгкого 172 дня G Polton 2018 (30)
Воспалительная карцинома МЖ ОЭ–21%
СПЖ=2 мес		 F Rossi 2018 (31)
Плоскоклеточный рак ротовой полости СПЖ=2 месяца с ЛТ Laura Marconato 2020 (32)

Пропранолол
Гемангиосаркома селезёнки 3 ст ОЭ – 85% с докс

 

 Mitsuhiko Terauchi 2023 (33)
Гемангиосаркома селезёнки 1-3 ст МБП-I стадией = 464 д

МБП-III стадией = 184 д

МБП-II стадией = 426 д

 S.F. Salgado 2024 (34)

Бевацизумаб
Гемангиосаркома 3 ст  МПЖ — 278 дней с докс Yakunina M.N 2024 (35)

 

Таблица 3. Эффективность мультитаргетных препаратов, ингибирующих в т.ч. ангиогенеза у кошек.

Нозология Эффективность лечения Авторы
Тоцераниб
Карцинома анального мешка Рецидив-236-й день после операции.

ПЖ= 552

 M A Kopke 2021 (37)
Опухоли поджелудочной железы 792 дня Andrea M Dedeaux 2018 (38)
ГИСТ 18 месяцев O McGregor 2020 (39)
Плоскоклеточный рак ОЭ — 56,5%.

МПЖ=123 дня

 Valerie Wiles 2017 (40)
Тучноклеточные опухоли ОЭ – 80%

СПЖ=23-48 недель

 Erika P Berger 2018 (41)
РМЖ, метастатический СПЖ= 55 дней (диапазон 35-300 дней).

МПЖ=63

 Gonçalo Petrucci 2021 (42)

 

Собственные неопубликованные исследования эффективности Бевацизумаба при солидных опухолях показывают его эффективность в отношении первичной карциномы лёгкого в качестве основного метода лечения при МПЖ – 217 дней.  Показана эффективность в комбинации с доксорубицином в отношении ПИСК у кошек в неоадьювантном режиме при ОЭ= 90% и МБП=199 дня, а у кошек получавших только ХТ без операции ЧР=54,5%, при МПЖ=312,1 (152-576 дней). Отмечен эффект при лечении диссеминированного РМЖ у кошек с метастатическим поражением лёгких МПЖ=152,7 дней (от 42 до 396 дней), а с опухолевым плевритом МПЖ= 118,16 (от 45 до 183 дней), при этом у 66,6% кошек отмечено прекращение накопления выпота. У собак, леченых по поводу метастатического РМЖ МПЖ= 234,75 (от 57 до 483 дня).

Таргетные препараты к ключевым молекулам в нисходящих сигнальных путях

Сигнальный путь MAPK один из наиболее изученных сигнальных путей, вовлечённых в процесс опухолевой прогрессии.  В опухолях, как правило, нарушается регуляция нескольких участников канонического МАРК-каскада, а также вышележащих активаторов. Наиболее известные аберрации связаны с конститутивной активацией белков семейства Ras и Raf.  Среди семейства Raf наибольшее число значимых мутаций приходится на ген BRAF. У человека до 90% перестроек происходит в 600-м кодоне что приводит к замене валина на глутаминовую кислоту (мутация V600E). У собак мутация в хромосоме 16 Canis familiaris собаки (CFA16) приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 595 (мутация V595E). Ингибиторы BRAF V600 вемурафениб, забрафениб, забрафениб траметиниб применяются для лечения меланомы, а также при наличии данной мутации и НМРЛ.

Вемурафениб исследован при лечении карциномы мочевого пузыря собак.  На фоне лечения частичная регрессия опухоли отмечена у 38% и стабилизация у 54% собак. У 3 собак прекращён приём препарата был из-за токсичности. Медиана времени до прогрессирования составила 179 дней (диапазон 29-767 дней), а медиана продолжительности жизни — 272 дня (диапазон 18-1,252 дня) (44).

Литературные источники:

  1. J Vet Intern Med. 2008 Jul-Aug;22(4):985-8. Effect of tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate on mast cell tumors in dogs. M Isotani 1, N Ishida, M Tominaga, K Tamura, H Yagihara, S Ochi, R Kato, T Kobayashi, M Fujita, Y Fujino, A Setoguchi, K Ono, T Washizu
  2. J Vet Intern Med. 2008 Jul-Aug;22(4):1001-7. Clinicopathological features and outcome for dogs with mast cell tumors and bone marrow involvement.L Marconato 1, G Bettini, C Giacoboni, G Romanelli, A Cesari, A Zatelli, E Zini
  3. Vet Med Sci. 2013;75(6):791-4. The phosphoinositide 3-kinase pathway is crucial for the growth of canine mast cell tumors.Yosuke Amagai 1, Akane Tanaka, Akira Matsuda, Kumiko Oida, Kyungsook Jung, Hiroshi Matsuda
  4. Vet J. 2013 Oct;198(1):271-4. Imatinib-associated tumour response in a dog with a non-resectable gastrointestinal stromal tumour harbouring a c-kit exon 11 deletion mutation. Masato Kobayashi 1, Shiori Kuroki, Keita Ito, Akiko Yasuda, Harumi Sawada, Kenichiro Ono, Tsukimi Washizu, Makoto Bonkobara
  5. J Vet Med Sci. 2015 Nov;77(11):1535-9. Imatinib mesylate treatment in a dog with gastrointestinal stromal tumors with a c-kit mutation. Mitsuhiro Irie 1, Yoshinori Takeuchi, Yuzo Ohtake, Hitomi Suzuki, Nao Nagata, Takuma Miyoshi, Yumiko Kagawa, Tetsushi Yamagami
  6. J Small Anim Pract. 2023 Mar;64(3):161-167. Canine gastrointestinal stromal tumours treated with surgery and imatinib mesylate: three cases (2018-2020). E Treggiari, M Giantin , S Ferro 2, G Romanelli
  7. Front Vet Sci. 2022 Jan 17;8:625527. Case Report: Long-Term Survival of a Dog With Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Chlorambucil, Prednisolone, and Imatinib. Ga-Won Lee 1, Min-Hee Kang 2, Jin-Ha Jeon 1, Doo-Won Song 1, Woong-Bin Ro 1, Heyong-Seok Kim 1, Hee-Myung Park
  8. Vet J. 2019 Dec;254:105398. Imatinib enhances the anti-tumour effect of doxorubicin in canine B-cell lymphoma cell line. W Chen, I Liu, H Tomiyasu, J Lee, C Cheng, A T Liao, B Liu, C Liu, C Lin
  9. J Vet Intern Med. 2008 Nov-Dec;22(6):1301-9. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. K A Hahn 1, G Ogilvie, T Rusk, P Devauchelle, A Leblanc, A Legendre, B Powers, P S Leventhal, J-P Kinet, F Palmerini, P Dubreuil, A Moussy, O Hermine
  10. Am J Vet Res. 2010 Nov;71(11):1354-61. Evaluation of 12- and 24-month survival rates after treatment with masitinib in dogs with nonresectable mast cell tumors. Kevin A Hahn 1, Alfred M Legendre, Neil G Shaw, Brenda Phillips, Gregory K Ogilvie, DeborahPrescott, Stephen W Atwater, Janet K Carreras, Susan E Lana, Tracy Ladue, Anthony Rusk, Jean Pierre Kinet, Patrice Dubreuil, Alain Moussy, Olivier Hermine
  11. Vet Comp Oncol. 2016 Aug;14 Suppl 1:127-35. Masitinib monotherapy in canine epitheliotropic lymphoma. N Holtermann, M Kiupel, M Kessler, E Teske, D Betz 5, J Hirschberger
  12. J Small Anim Pract. 2020 Mar;61(3):190-194. Prospective clinical trial of masitinib mesylate treatment for advanced stage III and IV canine malignant melanoma. A Giuliano , J Dobson
  13. Pediatr Blood Cancer. 2013 Aug;60(8):1313-9. A case study of personalized therapy for osteosarcoma. Lara E Davis 1, Nicolle E Hofmann, Guangheng Li, Elaine T Huang, Marc M Loriaux, Shay Bracha, Stuart C Helfand, John E Mata, Kevin Marley, Atiya Mansoor, Jeffrey W Tyner, Jinu Abraham, Bernard Séguin, Charles Keller
  14. Transl Oncol. 2013 Apr;6(2):158-68. Imatinib and Dasatinib Inhibit Hemangiosarcoma and Implicate PDGFR-β and Src in Tumor Growth. Erin B Dickerson, Kevin Marley, Wade Edris, Jeffrey W Tyner, Vidya Schalk, Valerie Macdonald, Marc Loriaux, Brian J Druker, Stuart C Helfand
  15. J Am Vet Med Assoc. 2019 Apr 15;254(8):960-966. Response and outcome following toceranib phosphate treatment for stage four anal sac apocrine gland adenocarcinoma in dogs: 15 cases (2013-2017).James W Elliott
  16. J Vet Intern Med. 2020 Mar;34(2):873-881. Evaluation of toceranib for treatment of apocrine gland anal sac adenocarcinoma in dogs. Caitlin M Heaton , Arthur F A Fernandes , Paulo C Jark , Xuan Pan
  17. BMC Vet Res. 2021 Aug 11;17(1):269. Toceranib phosphate (Palladia) for the treatment of canine exocrine pancreatic adenocarcinoma. Margaret L Musser, Chad M Johannes
  18. N Z Vet J. 2021 Jul;69(4):234-239. Evaluation of palliative therapy, alone or in combination with toceranib phosphate, in dogs diagnosed with metastatic or recurrent beta-cell neoplasia. D Alonso-Miguel, P García-San José, S González Sanz, I Clarés Moral, M D Pérez-Alenza
  19. J Vet Intern Med. 2018 Nov;32(6):2045-2053. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia®) use in the treatment of gastrointestinal stromal tumors of dogs. Erika P Berger, Chad M Johannes, Albert E Jergens, Karin Allenspach, Barbara E Powers, Yingzhou Du, Jonathan P Mochel , Leslie E Fox, Margaret L Musser
  20. J Small Anim Pract. 2017 Jul;58(7):416-418. Successful treatment of a metastatic, gastrointestinal stromal tumour in a dog with toceranib phosphate (Palladia). J W Elliott, F Swinbourne, A Parry, L Baines
  21. BMC Vet Res. 2018 Sep 3;14(1):272. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia®) use in the treatment of inoperable, metastatic, or recurrent canine pheochromocytomas: 5 dogs (2014-2017). Margaret L Musser, Kathryn L Taikowski, Chad M Johannes, Philip J Bergman
  22. Vet Comp Oncol. 2020 Dec;18(4):519-527. Toceranib phosphate in the treatment of canine thyroid carcinoma: 42 cases (2009-2018) Sabina Sheppard-Olivares, Nora M Bello, Elizabeth Wood, Anna Szivek, Barbara Biller, Samuel Hocker, Raelene M Wouda
  23. J Small Anim Pract . 2021 Oct;62(10):881-885. Treatment of advanced-stage canine nasal carcinomas with toceranib phosphate: 23 cases (2015-2020) V Merino-Gutierrez, J F Borrego, J Puig 1, A Hernández, F Clemente-Vicario
  24. J Am Anim Hosp Assoc. 2019 Sep/Oct;55(5):243-248. Use of Toceranib Phosphate in the Treatment of Canine Bladder Tumors: 37 Cases. Tanya Lynn Gustafson, Barbara Biller
  25. J Vet Intern Med. 2020 May;34(3):1272-1281. Assessment of postoperative adjuvant treatment using toceranib phosphate against adenocarcinoma in dogs. Hiroki Yamazaki, Toshiyuki Tanaka, Keiichiro Mie, Hidetaka Nishida, Naoki Miur, Hideo Akiyoshi
  26. Cancers (Basel). 2020 May 18;12(5):1272. Sorafenib for the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Preliminary Toxicity and Activity Data in Dogs. Laura Marconato , Silvia Sabattini , Giorgia Marisi, Federica Rossi, Vito Ferdinando Leone, Andrea Casadei-Gardini
  27. Vet Q. 2021 Dec;41(1):153-162. Longitudinal assessment of B-RAF V595E levels in the peripheral cell-free tumor DNA of a 10-year-old spayed female Korean Jindo dog with unresectable metastatic urethral transitional cell carcinoma for monitoring the treatment response to a RAF inhibitor (sorafenib). Jung-Hyun Kim, Dana Hyunjung Ahn, Je-Sung Moon, Hyun-Jung Han, Kieun Bae, Kyong-Ah Yoon
  28. J Small Anim Pract. 2018 Feb;59(2):85-91. Does thalidomide prolong survival in dogs with splenic haemangiosarcoma?. J P Bray , G Orbell , N Cave , J S Munday
  29. In Vivo. 2018 Nov-Dec;32(6):1659-1666. Adjuvant Thalidomide and Metronomic Chemotherapy for the Treatment of Canine Malignant Mammary Gland Neoplasms. Cecilia Bonolo DE Campos, Gleidice Eunice Lavalle , Lidianne Narducci Monteiro, Gabriela Rafaela Arantes Pêgas , Silvia Ligório Fialho , Débora Balabram , Geovanni Dantas Cassali
  30. Vet Comp Oncol. 2018 Sep;16(3):399-408. Survival analysis of dogs with advanced primary lung carcinoma treated by metronomic cyclophosphamide, piroxicam and thalidomide. G Polton, R Finotello, S Sabattini, F Rossi, P Laganga, M E Vasconi, A Barbanera, K Stiborova, C Rohrer Bley, L Marconato
  31. Vet Comp Oncol. 2018 Dec;16(4):497-504. The impact of toceranib, piroxicam and thalidomide with or without hypofractionated radiation therapy on clinical outcome in dogs with inflammatory mammary carcinoma. F Rossi, S Sabattini, M Vascellari, L Marconato.
  32. Vet Comp Oncol. 2020 Sep;18(3):362-369. Toxicity and outcome in cats with oral squamous cell carcinoma after accelerated hypofractionated radiotherapy and concurrent systemic treatment. Laura Marconato, Mathias Weyland, Nina Tresch, Federica Rossi, Vito Leone, Carla Rohrer Bley
  33. Open Vet J. 2023 Jun;13(6):801-806. doi: 10.5455/OVJ.2023.v13.i6.15. Epub 2023 Jun 25. Efficacy and adverse events of anthracycline and propranolol combination in five dogs with stage 3 hemangiosarcoma. Mitsuhiko Terauchi 1 2, Yuji Fujii 1 3 2, Sho Goto 1, Ryota Iwasaki 1, Ryutaro Yoshikawa 1, Takashi Mori
  34. Canine visceral hemangiosarcoma treated with surgery and a combination of doxorrubicin and propranolol: 29 cases (2018-2023). S.F. Salgado. World Veterinary Cancer Congress, Tokyo, Japan. 21-24 March 2024
  35. The efficacy of bevacizumab in the adjuvant chemotherapy of splenic hemangiosarcoma in dogs. Yakunina M.N.1）2）　Sergeeva E.S.1）　Kuznetsova A.L.1）2）　Shimshirt A.A. World Veterinary Cancer Congress, Tokyo, Japan. 21-24 March 2024
  36. Sci Rep. 2022 Jan 13;12(1):4. Lapatinib as first-line treatment for muscle-invasive urothelial carcinoma in dogs. Shingo Maeda 1, Kosei Sakai 2 3, Kenjiro Kaji 2, Aki Iio 2, Maho Nakazawa 2, Tomoki Motegi 4, Tomohiro Yonezawa 2, Yasuyuki Momoi 2
  37. J Small Anim Pract. 2021 Aug;62(8):704-708. Squamous cell carcinoma of the anal sac in two cats. M A Kopke, A Gal, S A Piripi, V J Poirier
  38. Can Vet J. 2018 Jul;59(7):751-754.Long-term clinical control of feline pancreatic carcinoma with toceranib phosphate. Andrea M Dedeaux, Ingeborg M Langohr, Bonnie B Boudreaux
  39. Aust Vet J. 2020 May;98(5):181-184. Management of a feline gastric stromal cell tumour with toceranib phosphate: a case study. O McGregor, A S Moore, S Yeomans
  40. J Feline Med Surg. 2017 Feb;19(2):185-193. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) in cats with oral squamous cell carcinoma. Valerie Wiles, Ann Hohenhaus, Kenneth Lamb, Bushra Zaidi, Maria Camps-Palau, Nicole Leibman
  41. J Feline Med Surg. 2018 Feb;20(2):95-102. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) use in cats with mast cell neoplasia. Erika P Berger, Chad M Johannes, Gerald S Post, Gillian Rothchild, Kai-Biu Shiu, Sarah Wetzel, Leslie E Fo
  42. Gonçalo Petrucci. Metastatic feline mammary cancer: prognostic factors, outcome and comparison of different treatment modalities — a retrospective multicentre study. J Feline Med Surg, 2021 Jun;23(6):549-556.
  43. Vet Comp Oncol. 2019 Dec;17(4):465-471. Retrospective evaluation of canine heart base tumours treated with toceranib pphate (Palladia): 2011-2018. Felicia H Lew, Bobbi McQuown, Juan Borrego, Suzanne Cunningham, Kristine E Burgess
  44. Mol Cancer Ther. 2021 Nov;20(11):2177-2188. Phase I/II Trial of Vemurafenib in Dogs with Naturally Occurring, BRAF Paul Rossman , Tanja S Zabka, Audrey Ruple, Dietrich Tuerck , José A Ramos-Vara .