Эпидермальный фактор роста и его роль в современной онкологической практике

Тезисы VIII Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 20–21 сентября 2023 г., клиника «Биоконтроль»

 

Эпидермальный фактор роста и его роль в современной онкологической практике

 

Марина Николаевна Якунина
д. в. н., онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии ветеринарного онкологического научного центра «Биоконтроль», г. Москва

 

Эпидермальный фактор роста — полипептид, с относительно небольшой молекулярной массой (6054 Да).   Его основная роль состоит в ускорении роста и деления эпителиальных клеток, действуя путём связывания с рецептором эпидермального фактора роста (HER) на поверхности клеток, после чего стимулирует активность внутриклеточных тирозинкиназ.

Семейство рецепторов тирозинкиназы ErbB/HER включает четыре члена: HER1/EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2/neu, HER3/ErbB3 и HER4/ErbB4. Члены семейства имеют сходную молекулярную структуру, включающую внеклеточный домен (ECD) с двумя богатыми цистеином областями, единственную трансмембранную область, цитоплазматический домен, прилегающий к мембране, и внутриклеточную киназу с множеством С-концевых остатков тирозина. Гетеродимеризация рецепторов семейства ErbB/HER индуцирует аутофосфорилирование остатков тирозина в цитоплазматическом домене гетеродимера и запускает сложную систему путей, ведущих к клеточной пролиферации и онкогенезу. Многие исследования раскрыли механизм взаимодействия рецепторов EGFR/ лигандов при возникновении и прогрессировании опухоли.  Реализация этого процесса осуществляется при помощи трех основных сигнальных путей: путь Ras/Raf/MAPK, путь PI3K/AKT/mTOR и путь STAT, аберрантная активация этих путей отвечает на онкогенез многих опухолевых процессов.

Нормальное функционирование рецептора EGFR включает точное сочетание взаимосвязанных компонентов: фактор роста, рецептор и последующие участники сигнального пути. Мутации в гене EGFR приводят к тому, что рецептор активируется, не взаимодействуя с фактором роста, автономно передавая сигнал фосфорилирования на внутриклеточные сигнальные каскады.

В гуманной медицине изначально роль ингибиторов эпидермального фактора роста рассматривалась преимущественно в отношении HER2+ диффузных РМЖ в т.ч. при метастатических поражениях, показывая выраженный терапевтический эффект при данных патологиях (1).  Однако, в настоящее время, область применения данных препаратов значительно расширена.  Ингибиторы HER введены в комплексную терапию рака желудка и толстого кишечника при HER2+ опухолях, которые составляют по различным данным 15-20% случаев. Показано, что общая выживаемость больных с прогрессирующим HER2+ раком желудка в случае комплексного лечения с применением ингибиторов HER2+ повышается до 13 месяцев в сравнении с 11 месяцами только на ХТ (2).  При немелкоклеточном раке лёгкого мутация HER2+ выявлена от 1-4% случаев. Ранние попытки применения первого поколения препаратов нацеливания на мутации HER2 у предварительно пролеченных пациентов с НМРЛ не показали выраженного терапевтического выигрыша с частотой объективного ответа 0-19,0% и медианой выживаемости без прогрессирования 2,8–5,5 месяцев, однако разработанные далее модернизированные селективных TKI HER2 в комбинации с цисплатином привели к частоте ответа и медиана общей выживаемости -14,4 месяца. (3)

О сверхэкспрессии HER1 и её связи с раком мочевого пузыря впервые сообщили в 1997 году. HER1 + был обнаружен в 75% случаев первичного рака мочевого пузыря, а в метастатических опухолях до 86% случаев, однако это не привело к разработке эффективных схем лечения. Дальнейшие исследования выявили сверхэкспрессию HER2   в 9,2–12,4% случаев инвазивной карциномы мочевого пузыря.  В 2007 году многоцентровое исследование II фазы у 44 HER2-позитивных пациентов показало, что при комбинированном лечении трастузумабом, паклитакселом, карбоплатином и гемцитабином у 70% достигнут частичный или полный ответ. Аналогичные исследования показали терапевтический эффект лечение транцузинабом и ХТ при рецидивирующем и метастатическом раке мочевого пузыря (4).

В ветеринарной медицине экспрессия терапевтической мишени HER2 исследована при многих опухолевых патологиях. Давно известно о сверхэкспрессии HER2 при РМЭ у кошек.  В работе J Winston (2005) проанализирован гистологический материал от 30 кошек с РМЖ. Уровни интенсивности экспрессии Her-2 и 3 наблюдались у 70 % кошек с РМЖ, соответственно (5), а по данным F Millanta (2005) из 47 инвазивных карцином молочной железы у кошек сверхэкспрессия HER-2 была обнаружена в 28 из 47 карцином (59,6%). (6). Реже HER2 обнаруживается у собак. Из 91 образцов РМЖ сверхэкспрессия белка HER-2 была обнаружена только в 27/91 (29,7%) случае злокачественных опухолей молочной железы (7).

При карциноме лёгкого у собак мутации обнаружена у в 38% карциномы лёгкого (28/74) в исследовании Clin Cancer (8), а в другом исследовании до 69% выявлено HER2+ опухолей (оценка ≥2+). (9) Аналогичные данные получены при изучении карциномы лёгкого у кошек при наличие HER2+ у 27% (5/18) (10).

В параллели с гуманной медициной в качестве возможной терапевтической мишени экспрессию HER2 исследовали при уретральной карциноме.  На основании ИГХ 23 образцах уретральной карциномы, 8 образцов полиповидного цистита и 8 образцов нормального мочевого пузыря показано, что интенсивная мембранная иммунореактивность HER2 наблюдалась в опухолевых образцах у 60,9% (14 из 23), и незначительная экспрессия HER2 выявлена в эпителиальных клетках полиповидного цистита 37,5% (3 из 8) и не была выявлена в клетках нормального мочевого пузыря (11).

Кроме того, роль эпидемального фактора роста описана в развитии карциномы анального мешка и карциноме щитовидной железы.  80 % тканей карциномы анального мешка продемонстрировали положительный на HER2 (оценка ≥2+) в сравнении с нормальными тканями (12), а в карциномах щитовидной железы у собак 48% тканей рака были положительными по HER2 (оценка ≥2+) (13).

Доклинические испытания на ксенографтах спонтанных опухолей животных проведены при РМЖ, остеосаркомы, фибросаркомы и карциноме кишечника. Показано, что моноклональное антитело против EGFR человека, разработанного для животных, значительно подавляло рост ксенотрансплантатов опухолей молочной железы на мышах (14), in vitro показал, что введение другого специального антитала H2Mab-41 индуцировало высокие уровни  клеточной цитотоксичности в клетках рака толстой кишки собак (15), проявлял антителозависимую  цитотоксичность в отношении клеток D-17 остеосаркомы собак (16,17) и при ксенографтов фибросарком  (18).

В 2023 году опубликовано исследование японских учёных, полученное при лечении уретральной карциномы. Лечение проводили препаратом лапатиниб по аналогии с гуманной медициной.  Доклинические исследования на клеточные линии карциномы мочевого пузыря собак in vitro и in vivo показало, что лапатиниб дозозависимо ингибировал фосфорилирование HER2 на клеточных линиях, и in vivo на ксенографтах у безтимусных мышей, а при гистологическом исследовании значительно увеличивал зоны некроза в опухолевых тканях (19). Дальнейшие исследования были посвящены спонтанной уретральной карциноме у собак. Рандомизированное исследование на 44 собаках, получавших комбинированную терапию лапатинибом и пироксикамом, показало полную регрессию у 1 (2%) пациента, частичную регрессию у 23 (52%), стабилизацию роста опухоли у 15 (34%) и прогрессирование у 5 (12%).  Из 42 собак, получавших только пироксикам — у 4 (9%) собак отмечена частичная регрессия, стабилизация получена у 28 (67%) и прогрессирование у 10 (24%). Медиана безрецидивного периода и медиана продолжительности жизни в группе лапатиниба составила   193 (диапазон 28-560) дней и МПЖ=435 (диапазон 65-1023) дней против 90 (диапазон 21-318) дней и 216 (диапазон 41-725) дней в группе контроля. (20)

Нами начато исследование ингибиторов HER2 с использованием Герцептина при внутривенном и подкожном введении на примере уретральной карциномы (n=6) собак и РМЖ собак и кошек (n=2).

  1. Кошка РМЖ с метастазами в кожу. Состояние после резекции РМЖ и адьювантного карбоплатина 8 мес. При осмотре – рецидив РМЖ, множественные метастазы в кожу. Начато лечение гемцитабином 1 курс, без эффекта, отмечен отёк конечностей. Проведено 3 курса гемцитабином и авастином, отмечена частичная регрессия с последующим прогрессированием и развитием изъязвления опухоли. Начато лечение герцептином в/в, всего 4 курса. На фоне лечения отмечена частичная регрессия рецидива без эффекта со стороны кожных метастазов. Продолжительность жизни составила 4 месяца.
  2. Собака, воспалительная карцинома МЖ. Первично проведено лечение доксорубицином, далее 3 курса герцептан – без эффекта. Последующее лечение проведено паклитакселом и герцептином без эффекта. Продолжительность жизни – 3 мес.
  3. Уретральная карцинома — 6 случаев. 2 пациента ранее получали оперативное лечение (1-простатэктомия, 1-резекция опухоли уретры), 4 пациента – паллиативный режим, из них 1 локализация – уретра, диффузное поражение, 3 локализация мочевой пузырь. 4 пациента ранее получали ХТ герцептином или паклитакселом.

1 пациент – консервативное лечение, проведено 3 курса в/в и 2 п/к введение герцептина. Отмечена стабилизация роста опухоли, восстановление самопроизвольного мочеиспускание, незначительная гематурия. Гибель через 2,5 месяца с развитием ОБП на фоне ранее диагностированного гидронефроза.

1 пациент — консервативное лечение на фоне рецидива опухоли после резекции год назад. Проведено 4 курса герцептин п/к. Отмечено прогрессирование через 1,5 месяца.

4 пациента – 1 случай адъювантного лечения, 1 случай на фоне рецидива после простатэктомии, 2 случая – консервативного лечения. Проведено от 5-7 курсов герцептина п/к.  У всех пациентов отмечена стабилизация роста опухоли. Продолжительность жизни на лечении герцептином составляет 3 месяца. Пациенты живы на момент написания тезисов.  На фоне лечения не отмечено побочных реакций.

Заключение

HER2 является новой интересной терапевтической мишенью в ветеринарной онкологии. Описанные экспериментальные данные, выявляющие эту мишень в спонтанной онкологии животных, дают возможность для разработки методов лечения с применением различных ингибиторов HER2 при различных опухолевых патологиях.

 

Использованные источники

  1. Nat Rev Drug Discov. 2023 Feb;22(2). Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions. Sandra M Swain, Mythili Shastry, Erika Hamilton.
  2.   Clin Med. 2023 Feb 7;12(4). Overview of Chemotherapy for Gastric Cancer. Yasushi Sato, Koichi Okamoto, Yoshifumi Kida, Yasuhiro Mitsui, Yutaka Kawano, Masahiro Sogabe, Hiroshi Miyamoto, Tetsuji Takayama .
  3. Cancer Treat Rev. 2023 Mar;114:102520. Targeting HER2 alterations in non-small cell lung cancer: Therapeutic breakthrough and challenges. Ying Yu, Yehao Yang, Hui Li, Yun Fan.
  4. Front Mol Biosci. 2021 Dec 23;8:800945. Progress in the Research and Targeted Therapy of ErbB/HER Receptors in Urothelial Bladder Cancer. Dong Chen, Yunlin Ye, Shengjie Guo, Kao Yao .
  5. Vet Comp Oncol. 2005 Mar;3(1):8-15. Immunohistochemical detection of HER-2/neu expression in spontaneous feline mammary tumours. J Winston, D M Craft, T J Scase, P J Bergman
  6. Vet Pathol. 2005 Jan;42(1):30-4. Overexpression of HER-2 in feline invasive mammary carcinomas: an immunohistochemical survey and evaluation of its prognostic potential. F Millanta, M Calandrella, S Citi, D Della Santa, A Poli
  7. Vet J. 2009 Apr;180(1):116-23. Increased survival in dogs with malignant mammary tumours overexpressing HER-2 protein and detection of a silent single nucleotide polymorphism in the canine HER-2 gene. Wei-Li Hsu, Hui-Min Huang, Jiunn-Wang Liao, Min-Liang Wong, Shih-Chieh Chang
  8. Clin Cancer Res. 2019 Oct 1;25(19):5866-5877. Identification of Recurrent Activating HER2 Mutations in Primary Canine Pulmonary Adenocarcinoma. Gwendolen Lorch , Karthigayini Sivaprakasam, Victoria Zismann, Nieves Perdigones , Tania Contente-Cuomo, William P D Hendricks
  9. J Vet Med Sci. 2020 Jun 24;82(6):804-808. Overexpression of human epidermal growth factor receptor 2 in canine primary lung cancer. Sho Yoshimoto, Daiki Kato, Satoshi Kamoto, Kie Yamamoto, Masaya Tsuboi, Masahiro Shinada, Namiko Ikeda, Yuiko Tanaka, Ryohei Yoshitake , Shotaro Eto, Kohei Saeki , James Chambers, Yuko Hashimoto , Kazuyuki Uchida, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa
  10. Vet Pathol. 2021 May;58(3):527-530. HER2 Overexpression and Amplification in Feline Pulmonary Carcinoma. Luisa Vera Muscatello, Enrico Di Oto, Miriam Dignazzi, William J Murphy, Ilaria Porcellato, Raffaella De Maria, Terje Raudsepp, Maria Pia Foschini, Monica Sforna, Cinzia Benazzi, Barbara Brunetti
  11. Vet Pathol. 2019 May;56(3):369-376. Assessment of HER2 Expression in Canine Urothelial Carcinoma of the Urinary Bladder. Masaya Tsuboi, Kosei Sakai, Shingo Maeda, James K Chambers, Tomohiro Yonezawa , Naoaki Matsuki, Kazuyuki Uchida, Hiroyuki Nakayama
  12. J Vet Med Sci. 2019 Jul 19;81(7):1034-1039. Detection of human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in canine anal sac gland carcinoma. Sho Yoshimoto, Daiki Kato, Satoshi Kamoto, Kie Yamamoto, Masaya Tsuboi, Masahiro Shinada, Namiko Ikeda, Yuiko Tanaka, Ryohei Yoshitake, Shotaro Eto, Kohei Saeki, James Kenn Chambers, Ryohei Kinoshita , Kazuyuki Uchida, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa
  13. Heliyon. 2019 Jul 17;5(7):e02004. Immunohistochemical evaluation of HER2 expression in canine thyroid carcinoma. Sho Yoshimoto, Daiki Kato, Satoshi Kamoto, Kie Yamamoto , Masaya Tsuboi , Masahiro Shinada , Namiko Ikeda, Yuiko Tanaka, Ryohei Yoshitake, Shotaro Eto, Kohei Saeki, James Chambers, Ryohei Kinoshita, Kazuyuki Uchida, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa
  14. Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 2022 Apr;41(2):53-58. Antitumor Activities in Mouse Xenograft Models of Canine Mammary Gland Tumor by Defucosylated Mouse-Dog Chimeric Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibody (E134Bf). Guanjie Li, Hiroyuki Suzuki , Junko Takei, Teizo Asano, Masato Sano, Tomohiro Tanaka, Hiroyuki Harada
  15. Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 2021 Aug;40(4):184-190. An Anti-HER2 Monoclonal Antibody H2Mab-41 Exerts Antitumor Activities in Mouse Xenograft Model Using Dog HER2-Overexpressed Cells.  Nami Tateyama , Teizo Asano , Tomokazu Ohishi
  16. Pharmaceutics. 2022 Nov 17;14(11):2494. Antitumor Activity of an Anti-EGFR/HER2 Bispecific Antibody in a Mouse Xenograft Model of Canine Osteosarcoma. Nami Tateyama , Hiroyuki Suzuki, Tomokazu Ohishi
  17. Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 2023 Feb;42(1):27-33. Defucosylated Mouse-Dog Chimeric Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Monoclonal Antibody (H77Bf) Exerts Antitumor Activities in Mouse Xenograft Models of Canine Osteosarcoma.  Ren Nanamiya , Tomokazu Ohishi , Hiroyuki Suzuki , Takuya Mizuno , Takeo Yoshikawa , Teizo Asano , Tomohiro Tanaka
  18. Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 2023 Feb;42(1):34-40. Antitumor Activities in Mouse Xenograft Models of Canine Fibroblastic Tumor by Defucosylated Mouse-Dog Chimeric Anti-HER2 Monoclonal Antibody (H77Bf). Hiroyuki Suzuki, Teizo Asano, Tomokazu Ohishi, Takeo Yoshikawa
  19. Vet Comp Oncol. 2018 Dec;16(4):642-649. Anti-tumour effect of lapatinib in canine transitional cell carcinoma cell lines. Kosei Sakai, Shingo Maeda, Kohei Saeki, Takayuki Nakagawa, Mami Murakami, Yoshifumi Endo, Tomohiro Yonezawa, Tsuyoshi Kadosawa, Takashi, Ryohei Nishimura , Naoaki Matsuki
  20. Sci Rep. 2022 Jan 13;12(1):4. Lapatinib as first-line treatment for muscle-invasive urothelial carcinoma in dogs. Shingo Maeda, Kosei Sakai, Kenjiro Kaji, Aki Iio, Maho Nakazawa, Tomoki Motegi, Tomohiro Yonezawa , Yasuyuki Momoi.