Гастроинтестинальная стромальная опухоль

Опухоли желудочно-кишечного тракта

Тезисы XVI Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных. Москва, 11-12 марта 2021 г., отель «Милан»

Гастроинтестинальная стромальная опухоль

 

В.С. Кравцова
ГВОЦ «Прайд», Санкт-Петербург

 

Введение

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST, ГИСТО) — это группа новообразований, имеющих мезенхимальное происхождение и локализующихся в желудочно-кишечном тракте. Они происходят из предшественников клеток Кахаля — интерстициальных клеток ЖКТ. Эти клетки являются водителями ритма и отвечают за спонтанную моторику пищеварительного тракта; находясь в его стенке, они образуют сети, которые тесно связаны нервными волокнами и гладкой мускулатурой органа.  Интерстициальные клетки Кахаля представлены разными популяциями и локализуются во всех отделах пищеварительного тракта от нижней трети  пищевода до  внутреннего сфинктера ануса [1,2,3,3,7,10,17].

Термин «гастроинтестинальная стромальная опухоль» (gastrointestinal stromal tumor, ГИСТО, GIST) был предложен американскими морфологами M.T. Mazur и H.B. Clark в 1983 году для обозначения особого вида злокачественных опухолей, которые до этого расценивались как лейомиомы, лейомиосаркомы или шванномы. Внедрение в клиническую практику иммуногистохимического исследования и открытие мутации в гене c-Kit в некоторых мезенхимальных и нейрогенных опухолях, экспрессирующих маркер CD-117, позволило дифференцировать GIST от гладкомышеных и нейрогенных опухолей и выделитьGIST в отдельную нозологическую форму [9]. Был выявлен основной механизм развития заболевания — гиперсекреция и гиперактивация рецептора c-kit (CD117) клетками  ГИСТО. Лигандом рецептора является фактор роста стволовых клеток. В норме активация рецептора c-kit происходит тогда, когда он соединяется с димерным комплексом лиганда. При наличии мутации рецептор активируется и без наличия лиганда с последующей активацией сложного комплекса внутриклеточных сигналов, результатом которых является стимуляция митотической активности и пролиферации клеток. Лиганд-независимая активация в большинстве случаев происходит вследствие мутации онкогена c-kit (чаще 11 экзон). У людей в небольшом числе случаев ГИСТО возникают в результате мутационной активации близкородственной рецепторной тирозинкиназы — тромбоцитарным фактором роста α (plateletderived growth factor receptor α, PDGFR α), однако, по исследованию Gregory-Bryson у собак эти мутации не выявлены [7].  Именно наличие или отсутствие активированного рецептора c-kit и определяет дальнейшую дифференцировку примитивных клеток предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахаля, так и гладкомышечных клеток [1,7]. Таким образом, по недавним исследованиям 30-70% гастроинтестинальных мезенхимальных опухолей, первично ошибочно классифицированных как лейомиосаркомы и лейомиомы, были переклассифицированы как ГИСТО[1,2,4].

ГИСТО — это плеоморфное новообразование, которое на световой микроскопии может иметь  признаки гладкомышечных и/или нервных волокон, или не иметь таковых вовсе. Таким образом, выделяют гладкомышечный, невральный, смешанный и анапластический типы [12].

Стромальные опухоли ЖКТ также описаны у лошадей [15], приматов [18], кошек [16] , хорьков [6], однако у собак и людей они изучены наиболее подробно.

 

Диагностика

Инцидентность стромальной опухоли ЖКТ среди всех неопластических заболеваний желудка и кишечника низкая.  ГИСТО — наиболее часто встречаемая мезенхимальная опухоль стенки ЖКТ у собак, она может возникать в любом отделе ЖКТ, у собак 76% этих образований локализуются в тонком и толстом кишечнике и 19% в желудке [7]. Часто их находят в слепой кишке. Также может поражаться брыжейка кишечника, сальник и  ретроперитонеум.

Часто встречаются у пожилых собак, средний возраст примерно 10лет, породной и половой предрасположенности не выявлено, хотя в некоторых исследованиях преобладают самки [7,11].

Клиническое проявление вариабельно: от бессимптомного течения до выраженных нарушений желудочно-кишечного тракта, шока и коллапса. Симптомы заболевания: неспецифические желудочно-кишечные расстройства (угнетение, анорексия, потеря веса, мелена). В лабораторных анализах крови часто находят  нерегенеративную анемию и лейкоцитоз. Гипогликемия как паранеопластический синдром встречается редко [12].

Новообразование может метастазировать регионарно в мезентериальный лимфоузлы, дистантно в печень, сальник и перитонеальную полость, гарантированно усугубляя прогноз.

Частота регионарных и дистантных метатстазов на момент диагностики достигает 28-36% [14].

При ультразвуковом исследовании диагностирую гетерогенную массу, связанную со стенкой ЖКТ, локальную, нередко с полостями, часто выявляют  выпот, который, как правило, связан с септическим перитонитом; при разрыве опухоли возможен и геморрагический выпот.

Макроскопически опухоль плотная, может достигать крупных размеров, часто ульцерирована и содержит участки некрозов.

Цитологически новообразования гладких мышц и стромы (лейомиома, лейомиосаркома, ГИСТ) выглядят идентично. Аспираты часто высококлеточные и представлены длинными тонкими мезенхимальными клетками, расположенными в виде скоплений и линейных пучков.  Ядра бывают часто удлиненными и сигарообразными [11]. При гистологическом исследовании выявляют пролиферацию злокачественных веретеновидных клеток.

Окончательный диагноз ставится после ИГХ. ИГХ маркеры ГИСТ: c-kit +-; SMA +-; Desmin- Недавние исследования предлагают исследовать опухоль также на  DOG1 (discovered on gastrointestinal stromal tumors protein 1) [11,12].

Дифференцируют ГИСТО от аденокарциномы, лейомиомы, лейомиосаркомы, лимфомы, фибросаркомы, мастоцитомы, плазмацитомы, карциноида [13].

Терапия и прогноз. Прогноз рецидивирования, как и метастазирования, принятый у людей, может быть также применим и для собак: оценивают такие показатели как локализация, размер и количество митозов  (толстый кишечник, маленькая опухоль и малое количество митозов обеспечивают более благоприятный прогноз) и ki-67 [5,14].

Наиболее эффективным методом лечения является хирургичесое иссечение, обеспечивающее «чистые» хирургические края, лимфодиссекция и оментэктомия. При нерадикальном удалении возможны рецидивы. При локализации опухоли труднодоступных для широкого иссечения отделах целесообразно проведение предоперационной терапии [2].

Эффективным средством  таргетной терапии являются ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, тоцераниб), даже при отсутствии мутации с-kit [3,12,14,17]. Показанием к их применению в адъювантном режиме является наличие дистантных метастазов и/или высокий риск рецидивирования и метастазирования [2].

Среднее время выживания по исследованию 49 собак с ГИСТО составило 356 дней, с разбросом от 1 до 1936 дней [5].

 

Список используемой литературы:

  • Е.А. Дубова, А.И. Щеголев, О.Д. Мишнев, Г.Г. Кармазановский. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (лекция) Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва Медицинская визуализация № 1 2007
  • Никулин  М.П., Архири  П.П., Владимирова  Л.Ю., Жабина  А.С., Носов  Д.А., Стилиди И.С. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастрогинтестинальных стромальных опухолей. DOI: 10.18027 / 2224–5057–2017–7–3s2–387–394
  • Elliott W.,  SwinbourneF., Parry A.,  Baines L. Successful treatment of a metastatic, gastrointestinal stromal tumour in a dog with toceranib phosphate (Palladia). First published:15 February 2017  https://doi.org/10.1111/jsap.12657
  • Frost D, Lasota J, Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyomas in the dog: A histopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 50 cases. Vet Pathol. 2003;40:42-54.
  • Gillespie V. , Baer K., Farrelly J. , Craft D. , and Luong R. Canine Gastrointestinal Stromal Tumors: Immunohistochemical Expression of CD34 and Examination of Prognostic Indicators Including Proliferation Markers Ki67 and AgNOR. Veterinary Pathology 48(1) 283-291 ª The American College of Veterinary Pathologists 2011 Reprints and permission: sagepub.com/journalsPermissions.nav DOI: 10.1177/0300985810380397
  • Girard-Luc A., Prata D. et al. A KIT-positive gastrointestinal stromal tumor in a ferret (Mustela putorius furo). J Vet Diagn Invest 21:915–917 (2009)
  • Gregory-Bryson,  Bartlett E., Kiupel M., Hayes S., and Yuzbasiyan-Gurkan V. 2010; 10: 559. Canine and human gastrointestinal stromal tumors display similar mutations in c-KIT exon 11. Published online 2010 Oct 15. doi: 10.1186/1471-2407-10-559
  1. Hobbs, Sutherland‐Smith J. et al. Ultrasonografic features of canine gastrointestinal stromal tumors compared to other gastrointestinal spindle cell tumors. First published:01 April 2015 https://doi.org/10.1111/vru.12253
  • Italiano A, Bui B. Gastrointestinal stromal tumors: molecular aspects and therapeutic implications. Bull Cancer 2008; 95 (1): 107–16
  • Leandro R.M.and  A., L.R.M.. Gastrointestinal stromal tumors in dogs: a clinicopathologic study. Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 2016, vol.68, n.4, pp.938-944. ISSN 1678-4162.  http://dx.doi.org/10.1590/1678-4162-8767.
  • Liptak J.M. and Withrow S.J.: Cancer of the Gastrointestinal Trac. In Duncan L (ed): Withrow and Macewen´s Small Animal Clinical Oncology, Missouri, Saunders Elsevier, 2007; 124, 420
  • Montañés I., Vila A. et al. Gastrointestinal stromal tumors (GIST): retrospective study of 6 dogs. Clin Vet Peq Anim 2019, 39 (3): 155-161
  • Morris J., Dobson J. Small Animal Oncology. 2001 Blackwell Science Ltd, p. 125-135.
  • Polton G. Gastrointestinal Stromal Tumours (GISTs). World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, 2014
  • Stephan S., Hug S., and Hilbe M. Gastrointestinal Stromal Tumor in the Cecum of a Horse. Case Reports in Veterinary Medicine Volume 2012, Article ID 301498, 5 pages doi:10.1155/2012/301498
  • Suwa A., Shimoda T. Intestinal gastrointestinal stromal tumor in a cat. Vet. Med. Sci. 79(3): 562–566, 2017 doi: 10.1292/jvms.16-0605
  1. Waidhauser J,  Bornemann,  Trepel M., and Märkl B. Frequency, localization, and types of gastrointestinal stromal tumor-associated neoplasia. World J Gastroenterol. 2019 Aug 14; 25(30): 4261–4277.
  • Yugendar R. Bommineni, Edward J. Dick Jr., and Gene B. Gastrointestinal Stromal Tumors in a Baboon, a Spider Monkey and a Chimpanzee and a Review of the Literature. J Med Primatol . 2009 June ; 38(3): 199–203. doi:10.1111/j.1600-0684.2009.00339.x.