Тезисы X Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 24–25 сентября 2025 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Ингибиторы контрольных точек или как я буду лечить метастатический рак желудка в 2026 году

 

Филипп Александрович Рачков
онколог ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва

  

Джеймс Эллисон — иммунолог, иммунотерапия рака, Нобелевский лауреат.

Что сделал: заложил концепцию регуляции иммунитета через «контрольные точки»; показал, что торможение T‑клеток через CTLA‑4 ограничивает антitumорный ответ.

Механизмы: CTLA‑4 конкурирует за B7 (CD80/CD86) с CD28 на стадии первичной активации Т‑клеток в лимфоидных органах; блокада CTLA‑4 повышает ко‑стимуляцию, усиливает проливку цитокинов и распознавание антигенов.

Клиника и последствия: ингибиторы CTLA‑4 стали первыми в серии чекпойнтов (IPI) с доказательством улучшения выживаемости в меланомах.

Тасуку Хондзё — иммунолог, автор трудов по PD‑1

Что сделал: описал PD‑1 как ключевой регулятор противоопухолевого иммунного ответа; продемонстрировал роль PD‑1/PD‑L1 в подавлении Т‑клеточной активности.

Механизмы: PD‑1 сигнализация через ITIM/ITSM в цитоплазме recruiting SHP‑2/SHP‑1 приводит к де-фосфорилированию T‑CR signaling (CD3ζ, ZAP‑70) и снижению PI3K/Akt/mTOR пути; это вызывает «выключение» и истощение Т‑клеток в опухоли.

Клиника: на этой базе появились ингибиторы PD‑1/PD‑L1, которые радикально изменили лечение рака.

 

Ингибирующие и активирующие рецепторы на поверхности T‑клетки

— Ингибиторы: PD‑1, CTLA‑4, LAG‑3, TIM‑3, TIGIT и др.

— Активирующие/ко‑стимулирующие: CD28, ICOS, 4‑1BB (CD137), OX40 (CD134), GITR и др.

— Механизмы баланса: тормозящие пути поддерживают персистентность антигенной стимуляции и истощение Т‑клеток; ко‑стимуляторы усиливают активацию, пролиферацию и устойчивость к токсинам.

 

За что отвечают каждый из рецепторов

— PD‑1: тормозит сигналы Т‑клеток в периферии через SHP‑2, снижает активацию и цитокиновый профиль.

— CTLA‑4: ограничивает начальную активацию в лимфоидных органах, конкурируя с CD28 за B7; регулирует силу и качество Т‑клеточного ответа.

— LAG‑3: связывает MHC‑II, усиливает истощение и торможение; ко‑регулятор на ранних этапах.

— TIM‑3: взаимодействие с GAL‑9 и другими ligands; способствует клиническому истощению.

— TIGIT: конкурентная связь с CD155/CD112, усиление подавления через NK/T‑клетки и Treg.

— Ко‑стимуляторы: CD28 усиливает сигнал через B7; OX40, 4‑1BB, GITR повышают цитокиновую продукцию и стойкость к апоптозу.

 

Пионеры иммунотерапии — Опдиво и Ервой

— Продукты: nivolumab (Opdivo) и pembrolizumab (Keytruda) — представители PD‑1/PD‑L1 ингибиторов, изменившие клинику рака.

— Механизмы эффекта: снятие торможения T‑клеток, реиндивидуализация тумор‑микрорелятивного окружения, усиление пролиферации и выработки цитокинов.

— Вопрос стоимости: возрастание расходов, региональные различия в доступности, дискуссии об экономике лечения.

 

Принцип действия Opdivo и его влияние на T‑лимфоциты

— Механизм: nivolumab связывается с PD‑1 на Т‑клетках, блокирует взаимодействие with PD‑L1/PD‑L2, снимает торможение сигнальных путей, возвращая функциональность эффекторных Т‑клеток.

— Эффекты в клетке: повышение пролиферации, восстановление продукции IFN‑γ и других цитокинов, снижение экспрессии маркеров истощения.

— Токсичность: возросший профиль аутоиммунных побочек требует мониторинга и своевременной коррекции.

 

Эрвой и CTLA‑4 — как CTLA‑4 влияет на антиген презентирующую дендритную клетку

— Механизм: CTLA‑4 модулирует активацию через влияние на диапозон B7‑молекул на APC; блокада CTLA‑4 повышает CD28‑ко‑стимуляцию, улучшая корзину расширения T‑клеток.

— Роль дендритных клеток: APC продолжают презентацию антигенов; CTLA‑4‑супрессия влияет на их ко‑стимулирующую способность; блокада может усиливать якорь антиген‑специфического ответа.

 

Опдиво в ветеринарной медицине и спектр опухолей

— Применение: исследуется в ветеринарии; ограничена регуляторная база и доступность клинических данных, но есть кейсы и пилотные исследования по собакам и кошкам.

— Механизм и проблемы: сходные механизмы PD‑1/PD‑L1 у животных; различия в экспрессии и токсичности; вопросы этики и регуляторики.

 

MSI и PD‑1 блокада — независимо от PD‑L1

— Механизм: MSI‑H/dMMR опухоли обладают высоким количеством несанкционированных мутаций → множество неоантигенов → усиленная инфильтрация Т‑клеток; PD‑1/PD‑L1 блокада позволяет их эффективнее распознавать.

Клинический пример: собака с метастатической инфильтративной карциномой желудка

— Что демонстрирует кейс: частичные или стабильные ответы на иммунотерапию у ветеринарных пациентов; контроль токсичности; потенциал сочетаний с локальной терапией.

— Механизм: иммунная активация против неконсервативных опухолевых клеток в желудке; роль иммунного микроклимата.

 

Применяемая литература:

• Nobel Prize 2018 (официальная страница лауреатов); Hodi SF et al., NEJM 2010; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012.
• Nobel Prize 2018; Topalian SL et al., NEJM 2012; Chen L, Flies DB, Nat Rev Immunol.
• Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; Chen L, Flies DB, Nat Rev Immunol. 2013; Woo SR et al., Nat Rev Immunol. 2012.
• Pardoll DM; Chen L, Flies DB; обзорные работы по ко‑стимуляторным путям.
• Brahmer JR et al., NEJM 2015; Garon EB et al., NEJM 2015; Hodi SF et al., NEJM 2010.
• Topalian SL et al., NEJM 2012; Brahmer JR et al., NEJM 2012; Tumeh PC et al., Nature 2014 (предикторы ответа).
• Hodi et al., NEJM 2010; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; Chen L, Flies DB, Nat Rev Immunol.
• Le DT et al., N Engl J Med. 2015; FDA Guidance по MSI‑H/dMMR; Taube JM et al., Clin Cancer Res. 2014.