J.L. Raoul, C. Moreau-Bachelard, M. Gilabert, J. Edeline, J.S. Frénel
Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36764092/
Перевод: Е. С. Сергеева
Абстракт
Новые концепции и лекарства произвели революцию в лечении рака. Эти лекарства, которые очень дороги и обычно хорошо переносятся, значительно улучшают прогноз рака. Мы должны использовать их разумно, чтобы пациенты могли получить полную пользу. Антисекреторные препараты желудочной кислоты и особенно ингибиторы протонной помпы (ИПП) произвели революцию в лечении гастродуоденальных язв и тяжёлого гастроэзофагеального рефлюкса, но их часто злоупотребляют для симптоматического лечения эпигастральной боли или изжоги. Длительное подавление кислотности может изменить эффективность многих противораковых препаратов, таких как ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 и ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), либо снижая секрецию желудочной кислоты и, таким образом, снижая секрецию кислоты в желудке, абсорбцию лекарств или путём изменения микробиома кишечника, который модулирует реакцию на ICI. Таким образом, онкологи должны уделять особое внимание одновременному применению ИПП и противораковых препаратов. Эти взаимодействия приводят к серьёзным клиническим последствиям с продемонстрированной потерей эффективности некоторых ИТК (эрлотиниб, гефитиниб, пазопаниб) и противоречивыми результатами со многими другими пероральными препаратами, включая капецитабин и ингибиторы CDK 4/6. Кроме того, глубокие изменения в микробиоме кишечника вследствие использования ИПП показали, что польза от использования ИКИ может быть подавлена у пациентов, получающих ИПП. Поскольку использование ИПП не является обязательным, мы должны применять принцип предосторожности. Первое предложение недавнего комментария в журнале Nature гласило: «Каждый день миллионы людей принимают лекарства, которые им не помогают». Мы опасаемся, что каждый день миллионы больных раком принимают лекарства, которые им вредят. Хотя это вполне может быть всего лишь ассоциация, а не причинно-следственная связь, этого достаточно, чтобы заставить нас остановиться, пока мы не придём к чёткому ответу. Все эти данные должны побудить врачей-онкологов воздерживаться от назначения ИПП, разъясняя пациентам риски взаимодействия, чтобы предотвратить неправомерное назначение их другим врачом.
Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы иммунных контрольных точек, химиотерапевтические препараты, лекарственное взаимодействие, эффективность.
Основные моменты
- Более трети больных раком, находящихся на лечении, получали ИПП.
- Совместное применение ИПП повышает токсичность метотрексата и пеметрекседа и снижает эффективность капецитабина.
- Всасывание и эффективность эрлотиниба, гефитиниба и пазопаниба снижаются при применении ИПП.
- Эффективность ICI, по-видимому, сводится на нет ИПП.
Введение
За последние 20 лет терапевтический ландшафт в медицинской онкологии резко изменился благодаря продемонстрированной эффективности как таргетной терапии при многих опухолях с движущими молекулярными изменениями (в основном ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), принимаемых перорально), так и ингибиторов иммунных контрольных точек (ICIs) при различных видах рака. Эти новые эффективные методы лечения имеют совершенно другой общий профиль безопасности: они лучше, чем у традиционной системной химиотерапии, более высокая цена плюс возможность терапевтических неудач из-за необычных лекарственных взаимодействий [1,2].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в мире, и их часто назначают ненадлежащим образом для облегчения симптомов пищеварения [3]. Они считаются очень безопасными, но в общей популяции наблюдается повышенная смертность от конкретных причин, связанная с использование ИПП. В продольном когортном исследовании у новых пользователей ИПП наблюдалась повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и хронических заболеваний почек по сравнению с новыми пользователями блокаторов H2 [4]. В недавнем проспективном исследовании мы показали, что более четверти онкологических больных, получающих противораковые препараты, в лечении использовались ИПП [5]. Подавление кислотности желудка может снизить абсорбцию и, следовательно, эффективность некоторых таргетных методов лечения, а также изменить состав микробиома кишечника, что влияет на ответ на иммунотерапию [6, 7, 8, 9]. Таким образом, вполне возможно, что симптоматическое лечение может ухудшить прогноз пациентов [10,11]. Использование ИПП в уязвимой популяции онкологических больных является, таким образом, реальной проблемой, как само по себе, так и из-за возможных лекарственных взаимодействий [12].
В этом обзоре мы стремимся обновить эти потенциальные взаимодействия между использованием ИПП и противораковыми методами лечения.
Механизмы лекарственного взаимодействия ИПП с противоопухолевым лечением ИПП, замещённые бензимидазолы, подавляют секрецию желудочной кислоты путём необратимого ингибирования H+/K+-АТФазы в париетальных клетках желудка. Например, приём омепразола в дозе 20 мг один раз в день (результаты аналогичны при приёме 40 мг) в течение 3 месяцев у здоровых людей повышал средний pH желудка с 1,7 до 4,6 и средний процент времени при pH <4 с 89% до 35% [13]. Но H+/K+-АТФазы локализованы не только в париетальных клетках; нежелудочные H+/K+-АТФазы можно обнаружить в нейтрофилах, миеломоноцитах, остеокластах, почках, предстательной железе, толстой кишке, плаценте, поджелудочной железе и т. д. Влияние ИПП на эти АТФазы малоизвестен. ИПП прямо или косвенно участвуют в различных процессах, таких как взаимодействие с определёнными ферментами головного мозга (влияние на деменцию), секрецию поджелудочной железы, побочные эффекты со стороны скелета (участвующие в переломах костей), функцию почек, подвижность сперматозоидов и репликацию вируса [14, 15, 16]. Они обладают антиоксидантными и противовоспалительными функциями, воздействуя на различные типы клеток, включая иммунные, сосудистые эндотелиальные и эпителиальные клетки [17]. ИПП играют роль в регуляции провоспалительных цитокинов, что объясняет, как ИПП могут выполнять защитную функцию при идиопатических заболеваниях [18]. ИПП могут также влиять на трансмиграцию лейкоцитов из сосудов в очаги воспаления, изменять взаимодействие нейтрофилов и эндотелиальных клеток и уменьшать количество моноцитов в периферической крови [19, 20, 21]. Микроокружение опухоли является кислым, и ИПП, которые повышают pH, могут влиять на лёгочный фиброз [22]. Тогда, вопреки первоначальному мнению, ИПП воздействуют не только на секрецию желудочной кислоты (рис.1).
Рисунок 1
Взаимодействие ингибитора протонной помпы (ИПП) с противораковыми препаратами. Пеметрексед и метотрексат выводятся почечными переносчиками (hOAT3), ингибируемыми ИПП, что приводит к более высокому риску гематологической токсичности [35, 36, 37]. Ингибирование желудочной H+K+-АТФазы повышает pH желудка и снижает абсорбцию многих противораковых препаратов, особенно тирозинкиназы. ингибиторы (ИТК), капецитабин и ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK) 4/6, прямая роль ИПП на бактериях приводит к дисбактериозу [26,27]. Этот дисбиоз в сочетании с прямым действием ИПП на иммунную систему может снижать или стирать эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек и может взаимодействовать с эффективностью антицитотоксических Т-лимфоцитов, ассоциированный белок 4 (CTLA-4) и химерный антигенный рецептор (CAR)-Т-клетки [31,83,84,89]. Цветные прямоугольники: взаимодействия лекарств с клинически продемонстрированными взаимодействиями; белые прямоугольники: подозрения на лекарственное взаимодействие с клинически противоречивыми результатами.
Но это снижение секреции желудочной кислоты может иметь первостепенное значение для некоторых препаратов, вводимых перорально, таких как ИТК (рис. 1). Пероральный приём является гибким и удобным, но требует чётких и строгих рекомендаций относительно приёма пищи (время приёма, жировой состав и т. д.) и взаимодействия препаратов. Риск лекарственного взаимодействия велик, что влияет на токсичность или эффективность лекарств у онкологических больных, которым обычно назначают много лекарств. ИТК являются слабоосновными, и одновременное применение с препаратами, подавляющими кислоту желудочного сока, повышающими pH желудка, снижает их биодоступность [9,23]. Многие из них (дазатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, пазопаниб, лапатиниб, нилотиниб, сунитиниб и вандетаниб) обладают рН-зависимой растворимостью и абсорбцией [15,23]. Это снижение биодоступности иногда может быть значительным и связано со снижением эффективности. В одном обзоре сообщалось о значительном снижении пероральной абсорбции кризотиниба, дазатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, лапатиниба и пазопаниба и рекомендовалось избегать одновременного применения ИПП или антагонистов H2 [24]. Недавний систематический обзор и метаанализ применения препаратов, подавляющих кислотность желудочного сока, и пероральная противораковая терапия подтверждает доказательства возможного негативного влияния таких комбинаций на результаты выживаемости [25].
С другой стороны, кислотность желудка играет решающую роль в фильтрации бактерий и предотвращении кишечных инфекций. Использование ИПП приводит к значительным изменениям микробного состава как желудочного, так и кишечного микробиома. Снижение кислотности из-за ИПП способствует росту бактерий верхних отделов кишечника в кишечнике, но также оказывает прямое ингибирующее действие на определённые бактерии, поскольку некоторые бактерии имеют H+ АТФазы, которые могут блокироваться ИПП [17,26]. Недавно были изучены взаимодействия лекарств и микробиома. был изучен с помощью метагеномного секвенирования образцов фекалий в больших когортах населения. Был проанализирован 41 препарат, и общий состав экосистемы кишечника последовательно менялся только в тех случаях, когда использовались ИПП и несколько препаратов [27]. Все ИПП оказывали одинаковое влияние на микробиом кишечника [27]. Функциональные изменения, вызванные этими модификациями, не очень хорошо изучены [26]. Появляется все больше доказательств того, что микробиом кишечника может модулировать противоопухолевый ответ хозяина и ответ на ICI, антицитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами, и химерные Т-клетки рецептора антигена (рис. 1) [28, 29, 30, 31]. Например, микробиом пациентов, ответивших на ICI, обогащён Firmicutes, а у пациентов с меланомой, получавших лечение белком против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), существует разница в микробиоме между ответившими на лечение и не ответившими на лечение [6,32]. Теперь ясно, что антибиотики (АТБ) могут подавлять клинические преимущества ICI, изменяя состав кишечного микробиома [2,33,34]. ИПП уменьшают бактериальное богатство и вызывают глубокие изменения в кишечном микробиоме; эти изменения более выражены, чем эффекты АТБ или других широко используемых препаратов, и их влияние на эффективность иммунотерапии является серьёзной проблемой.
ИПП и химиотерапия
Систематический обзор и метаанализ подтвердили предыдущие данные, показывающие, что одновременное применение ИПП с внутривенным метотрексатом связано с задержкой выведения метотрексата в высоких дозах (более высокая концентрация в плазме через 24 и 48 часов) и его следует избегать [35]. Недавнее проспективное многоцентровое исследование наблюдательное исследование собрало данные пациентов, получавших химиотерапию на основе пеметрекседа, и показало, что использование ИПП (55 пациентов из когорты из 156) было связано со значительно более высоким риском тяжёлой гематологической токсичности в многопараметрическом анализе [отношение рисков (ОР) 2,51; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,47–4,26] [36]. Это может быть связано с ингибирующим действием ИПП на почечный переносчик органических анионов человека 3 (рис. 1) [37].
Абсорбция капецитабина зависит от кислотности желудка, и существенное снижение кислотности желудка может привести к ухудшению растворения и всасывания препарата. Однако в очень короткой серии из 12 пациентов не было обнаружено взаимодействия между одновременным применением Маалокса® и капецитабина. В рандомизированном клиническом исследовании TRIO-013/LOGIC сравнивались капецитабин и оксалиплатин (CapeOx) с лапатинибом (плацебо) или без него при 2-положительном рецепторе эпидермального фактора роста человека при метастатическом раке пищевода. Вторичный незапланированный анализ сравнивал общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) между пациентами на основании воздействия ИПП. Из 545 пациентов 229 получали ИПП; в группе плацебо у пациентов, принимавших ИПП, были худшие медиана ВБП (4,2 против 5,7 месяцев; ОР 1,55; 95% ДИ 1,29–1,81) и медиана ОВ (mOS) (9,2 против 11,3 месяцев; ОР 1,34; 95% ДИ 1,06–1,62). При многомерном анализе (возраст, раса, стадия заболевания, пол) влияние применения ИПП оставалось решающим. У пациентов, также получавших лапатиниб, влияние ИПП на ВБП и ОВ было значимым только при многофакторном анализе [38]. В ретроспективном обзоре 389 пациентов с раком толстой кишки, получавших адъювантные схемы FOLFOX или CapeOx, безрецидивная выживаемость была ниже у получавших CapeOx ИПП, чем у непользователей. Удивительно, но обратное (но не статистически значимое) наблюдалось у пациентов, получавших FOLFOX. Таким образом, представляется, что ИПП отрицательно влияют на эффективность лечения CapeOx, но не на лечение FOLFOX, тем самым влияя на эффективность капецитабина [39]. Те же авторы рассмотрели данные монотерапии капецитабином, используемой в качестве адъюванта при ранних стадиях колоректального рака. Из 298 пациентов 77 (25,8%) одновременно получали ИПП; 5-летняя безрецидивная выживаемость была ниже у лиц, принимавших ИПП, чем у лиц, не принимавших ИПП (74% против 83%; ОР 1,89; 95% ДИ 1,07–3,35). Эта разница больше не была значимой (ОР 1,65; 95% ДИ 0,93–2,94) после поправки на пол, возраст, стадию и статус работоспособности (ПС) [40]. Снижение эффективности адъювантной терапии ужасно, поскольку это приводит к заболеванию пациентов, рецидив, а затем умереть от этой ранней стадии рака. Недавнее японское ретроспективное обсервационное исследование пациентов с раком толстой кишки II-III стадии, получавших капецитабин или CapeOx в адъювантной терапии, показало, что из 606 проанализированных пациентов 54 принимали ИПП; эти пациенты, как правило, имели более низкую безрецидивную выживаемость и общую выживаемость, чем те, кто лечился без ИПП [41]. Это взаимодействие между ИПП и капецитабином было также показано в апостериорном анализе исследования AXEPT фазы III (исследование, проведённое в Корее и Японии) [42]. Киченадассе и другие провели вторичный анализ шести рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у пациентов с распространённым колоректальным раком, используя данные отдельных пациентов [43]. Из 5594 пациентов 902 получали ИПП при включении в исследование. Использование ИПП было значимо связано с ухудшением выживаемости (ОР 1,20; 95% ДИ 1,03–1,40) и ВБП после поправки на ковариаты. Удивительно, но это наблюдалось при внутривенном введении 5-фторурацила (5-ФУ), но не у пациентов, получавших капецитабин. Чёткого объяснения найдено не было: изменения в микробиоме кишечника, изменённая иммунная среда внутри опухоли, взаимодействие посредством ингибирования транспортёров ИПП (OATS, hENT1) [43]. Рандомизированное перекрёстное исследование с участием 22 пациентов с раком сравнивало монокапецитабин, капецитабин с эзомепразолом, 3 часа до и капецитабин плюс через 3 часа после эзомепразола. Они пришли к выводу, что одновременное лечение эзомепразолом не оказывает негативного влияния на воздействие капецитабина и что изменение фармакокинетики капецитабина не объясняет худшего исхода для пациентов, одновременно принимающих ИПП [44].
Таким образом, необходимы будущие исследования, поскольку накапливаются серии данных об этих возможных взаимодействиях [45].
ИПП и ИТК
ИТК представляют собой пероральные препараты и в настоящее время являются основным оружием в арсенале противораковых препаратов. Многие медицинские онкологи в настоящее время знают о возможных лекарственных взаимодействиях между ИПП и ИТК, но ИПП могут назначаться врачом первичной медико-санитарной помощи или приобретаться без рецепта, что иногда приводит к «неизвестным» лекарственным взаимодействиям, которые могут привести к снижению в эффективности [46,47]. В настоящее время признано, что для многих ИТК существуют фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи с токсичностью в случаях более высокого воздействия препарата и неэффективностью в случаях более низкого воздействия препарата.
Гефитиниб и эрлотиниб показали снижение абсорбции в случаях одновременного применения ИПП, [48,49] что привело к значительному снижению эффективности в ретроспективном анализе [50,51]. В большом ретроспективном исследовании одновременного применения ИТК и ИПП почти каждый четвёртый человек старше взрослые больные раком, получавшие ИТК, также одновременно получали ИПП, и это было связано с повышенным риском смерти (+21% для пациентов, получавших эрлотиниб), риск, не связанный с прекращением использования ИТК [52]. В этом исследовании никакого влияния не наблюдалось. в случае совместного назначения ИПП с сунитинибом или иматинибом, что подтверждает предыдущие результаты [53]. В ходе крупного общенационального популяционного исследования (Тайвань) с 1 января 2010 г. по 30 декабря 2018 г. 4340 впервые диагностированных пациентов с распространённой аденокарциномой лёгких получали гефитиниб, а 1635 — получил эрлотиниб. Они сравнили результаты у тех, кто одновременно получал ИПП или анти-H2, или у тех, кто не получал антисекреторных препаратов; примерно 1/6 получали ИПП, а 1/5 – анти-H2. В группе ИПП был самый короткий период времени и время до следующего лечения по сравнению с группой анти-H2 и группой, не принимавшей ИПП. Например, mOS в когорте гефитиниба составлял соответственно 14,35, 17,7 и 21,8 месяцев для ИПП, анти-H2 и лиц, не принимавших препарат, а в когорте эрлотиниба — 17,0, 20,1 и 23,9 месяца. Скорректированный ОР общей выживаемости для группы ИПП составил 1,58 в группе гефитиниба и 1,54 в группе эрлотиниба [54]. При использовании сунитиниба первой линии в реальных исследованиях результаты использования ИПП противоречивы [53,55].
Влияние эзомепразола на фармакокинетику пазопаниба изучалось у 13 пациентов, при этом средняя площадь под кривой (AUC) и Cmax снизились на 40% и 42% соответственно, что привело авторов к выводу, что такого одновременного применения следует избегать [56]. Субтерапевтическое воздействие было очевидным, даже если ИПП назначались отдельно, через 1 час после пазопаниба [57]. У пациентов в возрасте старше 75 лет фармакокинетическое исследование продемонстрировало снижение биодоступности пазопаниба при пероральном приёме с ИПП, подтверждая, что такие пациенты могут подвергаться недостаточному воздействию [58]. Клинически, в ретроспективном анализе двух проспективных исследований пазопаниба у пациентов с саркомой мягких тканей, из 333 пациентов, получавших пазопаниб, 59 одновременно получали желудочные антисекреторные препараты (ИПП или анти-H2). ВБП и ОВ были короче у пациентов с пазопанибом, получавших желудочные антисекреторные препараты (2,8 против 4,6 месяцев и 8,0 против 12,6 месяцев соответственно); такое влияние ИПП на выживаемость не наблюдалось в группе пациентов, принимавших плацебо [59]. В более коротких сериях пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), получавших пазопаниб, не было продемонстрировано никакого влияния ИПП или использования анти-H2 на параметры выживаемости [60,61] В недавнем ретроспективном исследовании (147 пациентов) сочетание ИПП с пазопанибом оказало негативное влияние на общую выживаемость у пациентов с саркомой мягких тканей и почечно-клеточным раком [62].
Клинические фармакологические исследования показывают, что воздействие ленватиниба, вандетаниба, кабозантиниба, алектиниба, осимертиниба и регорафениба существенно не изменяется под воздействием ИПП [47,63,64]. В большой серии из 272 пациентов, получавших регорафениб, 131 применяли ИПП. При многомерном анализе среди этих пациентов, комбинировавших регорафениб и ИПП, не наблюдалось худшего результата [65]. Общенациональное когортное исследование пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой из Тайваня показало, что у пациентов, принимавших сорафениб, регорафениб, ленватиниб или кабозантиниб и принимавших ИПП (n = 2196), наблюдались ОС хуже, чем у тех, кто не был пользователем PPI (n = 8013); эти результаты были подтверждены в ходе многопараметрического анализа [66]. Подобные результаты были получены в британском центре у пациентов, получавших сорафениб [67]. Однако мы знаем, что использование ИПП увеличивает риск тяжёлых осложнений у пациентов с циррозом печени, независимо от наличия рака печени [68]. Во вторичном анализе исследования III фазы у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, сравнивающем сорафениб с сунитинибом (542 пациента, получавших сорафениб, 122 также получавших ИПП на исходном уровне), в однофакторном и скорректированном анализе не было выявлено значимой связи между применением ИПП и общей выживаемостью или ВБП был идентифицирован [69].
В настоящее время мы знаем, что ИПП оказывают явное влияние на биодоступность некоторых ИТК (босутиниб, дазатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лорлатиниб, пазопаниб) с возможным влиянием на результаты лечения эрлотинибом, гефитинибом, пазопанибом и сунитинибом; следует избегать их одновременного применения, по крайней мере, с босутинибом, дазатинибом, эрлотинибом, гефитинибом, нилотинибом и пазопанибом (рис. 1) [70].
ИПП и другие пероральные противораковые препараты
Никакого известного взаимодействия между ИПП и механистической мишенью ингибиторов рапамицина, ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы или ингибиторов поли(АДФ-рибозы)полимеразы не было выявлено; 71 данные по ингибиторам BRAF/MEK и ларотректинибу были скудными, но казались отрицательными [47].
Растворимость ингибитора CDK 4/6, палбоциклиба, слабого основания, снижается при pH > 4, а одновременное применение с ИПП снижает как AUC, так и Cmax [72]. В ретроспективном обсервационном исследовании у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших палбоциклиб, одновременное применение ИПП могло оказать вредное влияние на ВБП. В этом исследовании сравнивались 56 кандидатов на лечение первой линии палбоциклибом с одновременным применением ИПП и 56 без одновременного применения ИПП [73]. У пациентов, принимавших ИПП, была более короткая ВБП (14,0 против 37,9 месяцев), что было подтверждено в многофакторном анализе [73]. Напротив, рН желудка не влиял на фармакокинетику рибоциклиба [74]. Однако ретроспективный анализ, проведённый в Турции на 217 пациентах, получавших, помимо фулвестранта или летрозола, палбоциклиб (105 пациентов) и рибоциклиб (112 пациентов), показал, что пациенты, одновременно получавшие ИПП ( >50% населения) имели более короткую ВБП, чем те, кто не употреблял; это было подтверждено для обоих препаратов в многомерном анализе, показав, что использование ИПП было единственным параметром, связанным с ВБП [75].
Фармакокинетического взаимодействия между ИПП и ингибиторами рецепторов эстрогена не описано; энзалутамид, ингибитор андрогенных рецепторов, может снижать уровень ИПП в плазме [76].
ИПП и иммунотерапия
Принимая во внимание, с одной стороны, возможные взаимодействия между микробиомом и ИПП, а также между микробиомом и эффективностью иммунотерапии, а с другой стороны, количество онкологических больных, регулярно принимающих ИПП, очевидно, что можно ожидать негативного влияния применения ИПП на лечение [5].
Таким образом, многочисленные исследования обратились к проблеме эффективности ИКИ у потребителей ИПП, и по этой актуальной теме было опубликовано множество метаанализов.
На основе метаанализа семи исследований (3647 онкологических больных) авторы пришли к выводу, что использование ИПП отрицательно влияет на эффективность ИКИ: использование ИПП увеличивает риск смерти на 39% и риск прогрессирования на 28% [77]. В последнем (февраль 2022 г.) систематическом обзоре и метаанализе корреляции между применением ИПП и клинической эффективностью ИКН при раке было собрано 17 исследований, в которых приняли участие 9978 пациентов, получавших ИКД. Авторы пришли к выводу, что использование ИПП значимо коррелировало с ухудшением выживаемости (ОР 1,29; 95% ДИ 1,10–1,50), но без какого-либо явного значимого влияния на ВБП (ОР 1,19; 95% ДИ 0,98–1,44). Эта отрицательная корреляция между применением ИПП и эффективностью ICI была очевидна у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких (НМРЛ), пациентов с уротелиальным раком и когортами со смешанным раком, но не при анализе ВБП у пациентов с меланомой [78].
В когорте из 112 пациентов с меланомой, получавших анти-PD-1, значительные различия наблюдались в микробиомах ответивших и не ответивших [79]. В ретроспективном анализе CheckMate 069 объективная частота ответа (и ВБП) после иммунотерапии (ипилимумаб отдельно или в сочетании с ниволумабом или только ниволумаб) у пациентов, получавших ИПП, была ниже, чем у тех, кто не принимал их [80]. Напротив, апостериорный анализ трех рандомизированных исследований по тестированию первой линии ИКИ (CheckMate 066, CheckMate 067 и CheckMate 069) у 1505 пациентов, включая 291 пользователя ИПП (19,3%), недавно были опубликованы. Пользователи PPI были либо старше, либо на базовом уровне PS1, либо выше, чем не пользователи. Результаты этого анализа не подтвердили идею значимой связи между использованием ИПП на исходном уровне и эффективностью ИКИ при распространённой меланоме [81].
При ранее леченном НМРЛ ретроспективный анализ с использованием объединённых данных исследований POPLAR и OAK (одно исследование фазы II и одно исследование фазы III), сравнивающий атезолизумаб (n = 757) с доцетакселом (n = 755), показал, что использование ИПП было связано с более короткой выживаемостью и продолжительностью жизни. ВБП в популяции атезолизумаба, а не в популяции доцетаксела [82]. Самый последний (2022 г.) объединённый анализ всех пяти исследований атезолизумаба при НМРЛ (IMpower130, IMpower131, IMpower150, OAK и POPLAR) дал схожие результаты. Из 4458 включённых пациентов 2723 были рандомизированы на лечение атезолизумабом и 1735 без него; 1225 пациентов использовали ИПП в начале лечения (28% и 27% соответственно в группах с атезолизумабом или без него) [83]. Использование ИПП было связано с худшей выживаемостью в одномерном исследовании (ОР 1,30; 95% ДИ 1,17–1,46; P < 0,001). и скорректированный (ОР 1,23; 95% ДИ 1,09–1,37; P < 0,001) анализ, а также с худшей ВБП в одномерном (ОР 1,18; 95% ДИ 1,07–1,29; P < 0,001) и скорректированном (ОР 1,15; 95% ДИ 1,03) анализе. -1,28; Р = 0,01) анализ. В группе сравнения (терапия без атезолизумаба) не наблюдалось связи между применением ИПП и общей выживаемостью (ОР 1,01; 95% ДИ 0,88–1,16) или ВБП (ОР 0,95; 95% ДИ 0,81–1,12). Этот эффект был одинаковым во всех РКИ. Использование ИПП было связано со снижением количества лимфоцитов, CD19+ и CD16+CD56+ иммунных клеток периферической крови на 9%, 18% и 9% до начала лечения соответственно. Не было различий в уровне нейтрофилов, CD3+, CD4+ или CD8+ иммунных клеток в зависимости от использования ИПП [83].
Эффективность комбинаций атезолизумаба первой линии при НМРЛ у пациентов, получающих ИПП, оценивалась в апостериорном анализе IMpower150 (сравнение атезолизумаба плюс карбоплатин плюс паклитаксел — схема ACP — с бевацизумабом плюс карбоплатин плюс паклитаксел — схема BCP — с атезолизумабом плюс BCP). — режим ABCP). Из 1202 пациентов 441 (36,7%) получали ИПП в течение 60-дневного окна. Переменные корректировки включали возраст, пол, расу, статус курения, PS Восточной кооперативной онкологической группы, гистологический подтип, показатель сигнатуры гена эффекторных Т-клеток, запрограммированную экспрессию лиганда смерти 1, статус мутации рецептора эпидермального фактора роста и наличие метастазов в печени. Использование ИПП было связано с худшей выживаемостью среди участников, рандомизированных в группу, получавшую атезолизумаб, в одномерном (ОР 1,55; 95% ДИ 1,23–1,94; P < 0,001) и скорректированном анализе (ОР 1,53; 95% ДИ 1,21–1,95; P <). 0,001); аналогичные результаты были получены с PFS. Напротив, у участников, рандомизированных в группу BCP (без атезолизумаба), не было связи между применением ИПП и общей выживаемостью или ВБП. Наблюдаемый эффект лечения общей выживаемости в группах атезолизумаба (ACP плюс ABCP) по сравнению с BCP составил 1,03 (95% ДИ 0,77–1,36) для пользователей ИПП и 0,68 (95% ДИ 0,54–0,86) для тех, кто не использовал ИПП, что показывает, что использование ИПП было связано с улучшением общей выживаемости от исчезновения атезолизумаба [84].
В корейском групповом исследовании 2963 пациентов с НМРЛ, получавших ИКИ в качестве второй линии, 936 одновременно принимали ИПП. После сопоставления показателей склонности (соотношение 1:1) было проанализировано 1646 пациентов. Использование ИПП было связано с более высоким риском смертности по сравнению с неиспользованием (ОР 1,28; 95% ДИ 1,13–1,46) [85].
В итальянской серии оценивали прогностическое влияние сопутствующего лечения (АТБ, ИПП или кортикостероиды), количественно оцениваемое по шкале препарата, у большой серии пациентов, получавших пембролизумаб или химиотерапию по поводу НМРЛ. Эта оценка препарата имела прогностическую ценность для частоты ответа, общей выживаемости и ВБП, особенно в когорте пембролизумаба [86].
Систематический обзор и метаанализ 14 исследований, включающих 13 709 пациентов, изучали взаимосвязь между приемом ИПП и показателями выживаемости пациентов с распространённым НМРЛ, получающих все виды противоопухолевой терапии (химиотерапия, ИТК, иммунотерапия) [87]. Анализ подгрупп показал, что использование ИПП коррелировало с ОВ или ВБП у всех пациентов (ОР для ОВ 1,35; 95% ДИ 1,21–1,51; ОР для ВБП 1,50; 95% ДИ 1,25–1,80). В подгруппах каждого типа лечения ОР ОВ в группе ИПП по сравнению с группой, не принимавшей ИПП, составили 1,47 (95% ДИ 1,20-1,80) для пользователей ИТК (в основном эрлотиниба и гефитиниба), 1,42 (95% ДИ 1,22-1,22-). 1,65) для ИКИ и 1,13 (95% ДИ 1,04–1,23) для химиотерапии. Для ВБП эти цифры составили: 1,71 (95% ДИ 1,29–2,28) и 1,29 (95% ДИ 1,16–1,44) соответственно для ИТК и ИЦИ. Авторы отметили, что систематическая ошибка публикации и анализ чувствительности подтвердили надёжность результатов [87].
Данные отдельных участников двух исследований рака уротелия (IMvigor210 и 211), в которых проверялась эффективность атезолизумаба, были проанализированы ретроспективно с учетом одновременного применения ИПП (~30% пациентов). В объединённой группе пациентов, получавших атезолизумаб (n = 847), использование ИПП было отрицательным прогностическим маркером (ОВ, ВБП и ЧОО); в рандомизированном исследовании атезолизумаб продемонстрировал значительную эффективность в отношении общей выживаемости по сравнению с химиотерапией (ОР 0,69; 95% ДИ 0,56–0,84) для тех, кто не принимал ИПП, и не показал улучшения ОВ (ОР 1,04; 95% ДИ 0,81–1,34) для пользователей ИПП; такие же результаты наблюдались для ВБП и ЧОО [88]. В недавней ретроспективной серии из 227 последовательных японских пациентов с метастатическим уротелиальным раком, получавших пембролизумаб в период с апреля 2018 г. по апрель 2021 г., 86 (37,9%) получали сопутствующие ИПП. Использование ИПП было связано с более низким (но не достоверно) ЧОО, худшей выживаемостью, 9,5 против 18,8 месяцев (P < 0,0001), и более низким иммунным PFS (на основе иммунного RECIST), 2,5 против 4,1 месяцев (P < 0,0001) [89].
В университетской больнице Бордо с мая 2015 г. по сентябрь 2017 г. 635 пациентов получили ИКИ по поводу рака. Авторы проанализировали влияние различных сопутствующих препаратов (в том числе ИПП) на противоопухолевый эффект и безопасность этих ИКИ. ИПП были назначены 38% этих пациентов; MOS у пациентов, получавших ИПП, составлял 9 месяцев против 26,5 месяцев у тех, кто не получал ИПП (ОР 1,70; 95% ДИ 1,40-2,08). Совместное применение ИПП также было связано со снижением частоты нежелательных явлений, связанных с иммунной системой [90].
В другом исследовании, проведённом в одном французском центре, были проанализированы все последовательные пациенты с НМРЛ, меланомой, ПКР и уротелиальным раком, которые получили в период с января 2018 г. по декабрь 2019 г. хотя бы одну инъекцию ниволумаба или пембролизумаба [91]. Из этой группы, состоящей из 212 подходящих пациентов, 58 (27,2%) получали АТБ и 74 (34,7%) ИПП. Авторы построили четыре группы: ATB-/PPI- (n = 107), ATB+/PPI- (n = 31), ATB-/PPI+ (n = 47) и ATB+/PPI+ (n = 27). Пациенты ATB-/PPI- значительно чаще получали PS 0-1 и получали лечение в первой линии, чем остальные. Но пациенты, принимавшие либо АТБ, либо ИПП, либо оба, имели меньшую вероятность объективного ответа. Те же выводы можно сделать в отношении ВБП и ОВ: пациенты из группы ATB-/PPI- имели значительно лучшие показатели, чем пациенты из других групп, и особенно из группы ATB+/PPI+. После взвешивания по шкале предрасположенности использование только АТБ, только ИПП или их комбинации оказалось значимым фактором риска смерти.
Ограничения
Все эти данные, показывающие негативное взаимодействие между некоторыми основными противораковыми препаратами и ИПП, получены в результате ретроспективного анализа и поэтому могут обсуждаться. Тем не менее, некоторые из них были проведены на отдельных данных, полученных в ходе проспективных исследований III фазы, и взаимодействие было продемонстрировано только в одной группе и подтверждено многопараметрическим анализом. У нас нет рандомизированных исследований III фазы, изучающих влияние ИПП, и с этической точки зрения такое исследование будет сомнительным. Но доказательства накапливаются, и пришло время переосмыслить использование ИПП в качестве симптоматического лечения у онкологических больных.
Выводы
Хотя некоторые наблюдаемые негативные последствия могут быть связаны с неизвестными мешающими факторами (ПС, симптомами и т. д.), сейчас у нас есть большой массив проспективных и ретроспективных данных, позволяющих бить тревогу по поводу одновременного применения ИПП и методов лечения рака. Взаимодействие возможно с некоторыми препаратами системной химиотерапии (5-ФУ или капецитабин, метотрексат, пеметрексед), но более чем вероятно со многими ИТК и ИКИ, и это является серьёзной проблемой в повседневной практике всех медицинских онкологов. Звучит логично предложить мораторий на использование ИПП у онкологических больных, находящихся на лечении: риск взаимодействия высок, а польза от ИПП при симптоматическом лечении онкологических больных невелика. Даже если в некоторых статьях не было обнаружено клинических взаимодействий, особенно с ИКИ, принцип предосторожности должен применяться до тех пор, пока не будет продемонстрировано отсутствие клинического взаимодействия [92, 93, 94]. В идеале следует избегать назначения ИПП при изжоге или эпигастралгии [95]. Некоторые можно предложить такие трюки, как употребление кислых напитков (колы) с эрлотинибом, но лучшим способом, безусловно, является замена ИПП, препаратов длительного действия, другими терапевтическими средствами. Антагонисты H2 (такие как ранитидин) можно использовать и назначать через 2 часа после ИТК, а также антациды (за 2 часа до или после приёма противоракового препарата) [24]. У пациентов, получающих ИКВ, взаимодействие обусловлено изменением микробиома кишечника, и можно предположить, что отрицательный эффект может наблюдаться и при длительном применении H2-антагонистов. В таких случаях лучшим вариантом являются антациды, хотя по требованию может быть предложено использование ИПП или антагонистов H2.
Использование микробиома для восстановления ответа на иммунотерапию может быть достигнуто в ближайшем будущем [97]. Микробиом кишечника можно легко модифицировать и модулировать (АТБ, пробиотики, пребиотики, диетические модуляции, трансплантация фекальной микробиоты) и может играть важную роль в развитии следующего поколения [28].