«МЕК спешит на помощь». Возможности ингибирования белков сигнального каскада PAS/RAF/MEK/ERK

Общая онкология

Тезисы IX Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 17–19 сентября 2024 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

«МЕК спешит на помощь».
Возможности ингибирования белков сигнального каскада PAS/RAF/MEK/ERK

 

Анна Вениаминовна Назарова
к.в.н, хирург-онколог, руководитель онкологического направления  сети клиник «ВЕГА», Санкт-Петербург, Россия

 

Используемая терминология

Circulating osteogenic precursor (COP) cells — циркулирующие остеопрогениторные клетки, экспрессируют остеокальцин, маркер поздней дифференцировки остеобластов.

EGF (epidermal growth factor) — эпидермальный фактор роста.

IGF (insulin—like growth factor) — инсулиноподобный фактор роста.

MEK (МАРК-extracellular regulated kinase) — митоген-активируемая протеинкиназа, которая является компонентом сигнального пути ERK.

RAF-киназы — ферменты, необходимые для передачи сигналов внутри клетки, цитозольные серин/треониновые протеинкиназы семейства MAP3K. RAF1 киназа является частью сигнального пути ERK1/2 в качестве митоген-активируемой протеинкиназы MAP3K, которая действует ниже по каскаду семейства мембраносвязанных ГТФаз Ras.

RAS (retrovirus associated DNA sequences) — семейство белков, которые являются важными звеньями в передаче молекулярных сигналов внутри клетки, включают KRAS, NRAS и HRAS белки.

TGF (transforming growth factor) — трансформирующий фактор роста.

Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) — препараты, блокирующие внутриклеточную передачу сигналов, осуществляемую путём фосфорилирования рецепторных тирозинкиназ.

МАРК (mitogen—activated protein kinase) — митогенактивированные протеинкиназы. Сигнальный каскад MAPK обеспечивает передачу сигнала от ростовых факторов в ядро через серию реакций фосфорилирования, которые осуществляются консервативными протеинкиназами.

Рабдомиолиз — синдром, развивающийся вследствие повреждения поперечно-исчерченной мускулатуры, что приводит к высвобождению продуктов распада миоцитов и, в результате, появлению в системном кровотоке свободного миоглобина.

Сигнальный путь ERK — один из ключевых сигнальных путей MAPK (англ. mitogen-activated protein kinase), центральной MAP-киназой которого является ERK (англ. extracellular signal-regulated kinase).

 

Что это за зверь?

Митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK) является одним из ключевых факторов во многих клеточных процессах, участвующих в онкогенезе, что позволяет рассматривать её в качестве потенциальной терапевтической мишени при различных видах рака (Ghanaatgar—Kasbi S., 2020). Например, при меланоме кожи активация рецепторной тирозинкиназы KIT приводит к двойной активации сигнальных путей MAPK (NRAS, BRAF, MEK, ERK) и PI3K. Сигнальный путь MAPK приводит к пролиферации клеток, активируя циклиновые комплексы CDK, которые способствуют прогрессированию клеточного цикла и транскрипции генов, а также влияют на другие регуляторы транскрипции.

Сигнальный каскад МАРК RAS/RAF/MEK/ERK включает в себя цепь протеинов и киназ, в том числе МЕК (МАРК-extracellular regulated kinase). MEK является перспективной молекулярной мишенью для новых методов лечения рака, поскольку объединяет активаторы, находящиеся выше по потоку, и соответствующие им мишени, расположенные ниже по потоку. Ингибиторы MEK были одними из первых ингибиторов MAPK-пути, которые были включены в клинические испытания.

Путь RAS/RAF/MEK/ERK активируется широким спектром ростовых факторов и цитокинов, действующих через рецепторы тирозин-киназ. Ростовые факторы ЕGF, IGF и TGF сначала связываются, а затем активируют трансмембранные рецепторы, расположенные на поверхности клетки. Активированные рецепторы далее связывают множество белков-передатчиков, которые в свою очередь вовлекают белки обмена нуклеотидов. Белки обмена активируют RAS путём превращения связанных форм из неактивной в активную форму. Активированный RAS запускает RAF киназу в мембране, где ряд фосфорилирующих реакций также приводят её в активное состояние. Активированный RAF фосфорилирует и активирует МЕК-киназу. МЕК-киназа в свою очередь фосфорилирует и активирует ERK-киназу. Фосфорилированная ERK может перемещаться в ядро, где она фосфорилирует и активирует ряд факторов транскрипции. Это приводит к изменению транскрипции гена и пролиферации и дифференцировки клетки (Рис. 1).

 

Схема основных сигнальных путей факторов роста на примере рецептора эпидермального фактора роста

 

Рис. 1. Схема основных сигнальных путей факторов роста на примере рецептора эпидермального фактора роста [http://www.cancergenome.ru/page87].
Примечание: SOS (son of sevenless) — активированный гуанин нуклеотидный фактор обмена, приводящий к активированию RAS; Gab2 — связывающий протеин

 

Митогенактивированные протеин киназы (МАРК) — это семейство энзимов, имеющееся у всех эукариотов, которое отвечает за трансдукцию сигнала и осуществляет связь между внеклеточными сигналами и внутриклеточными путями экспрессии генов. Эти протеинкиназы регулируют и активируют одна другую с помощью системы фосфорилирования. Протеины подсемейства МЕК являются одними из ключевых в канцерогенезе (Владимирова Л. Ю., 2015). Протеины МЕК 1 и 2 являются типичными протеинами подсемейства МЕК. Хотя мутации МЕК 1/2 обнаруживают редко, постоянно активный МЕК был обнаружен в исследованиях более чем в 30% клеток первичных опухолей.

 

Уникальная особенность МЕК

Характеристики структуры МЕК1/2 имеют уникальное преимущество для использования этой молекулы в качестве таргетной. Она имеет карман, смежный с сайтом для связывания Мg АТФ, который сохранился только в МЕК-протеинах. При связывании ингибитором происходит последовательное изменение конформации, приводящее к закрытию нефосфорилированного МЕК1/2 и каталитически неактивному состоянию. Механизм неконкурентного связывания АТФ не вызывает ингибирования благодаря уникальному карману АТФ. Это позволяет избежать нежелательных побочных эффектов, связанных с необратимым ингибированием других протеинкиназ, и не вызывает конкурирование с внутриклеточными концентрациями АТФ, что могло бы создавать ряд проблем. Гидрофобный аллостерический карман, смежный с АТФ связывающим сайтом — уникальное отличие МЕК от других киназ, позволяет селективно ингибировать другой сайт, а не высоко специфичную АТФ этой зоны.

 

МЕК ингибиторы и их механизм действия

МЕК-ингибиторы представляют собой малые молекулы, которые ингибируют МЕК форсфорилирование (Ghanaatgar—Kasbi S., 2020). Уникальный связывающий сайт МЕК-ингибиторов позволяет благодаря высокой специфичности подойти только к МЕК-протеинам и препятствует перекрёстному ингибированию других серин/треониновых протеин-киназ. Всё это приводит как к снижению активности МЕК, так и количественному уменьшению активированной ЕRК в клетке.

Почему ингибиторы МЕК эффективны при опухолях с ВRАF мутациями? ВRАF является треонин/серин-содержащей киназой вниз по ходу от КRАS и вверх по ходу от МЕК. Данные исследований показывают, что активность протеинкиназ МЕК является необходимым условием для того, чтобы RAS и ВRАF запускали процессы клеточной пролиферации и способствовали выживанию, т. е. обусловливают состояние онкогенной зависимости. Следовательно, ингибирование МЕК может значительно повлиять на эти процессы у пациентов с RAS и ВRАF мутациями через управление каскадом, так как КRАS и ВRАF активирующие мутации запускают канцерогенез через ключевую активацию МАРК пути.

Основные МЕК ингибиторы, исследуемые и рекомендуемые к применению у человека в настоящее время, являются препаратами для приёма внутрь один или два раза в день:

  • Биниметиниб (Binimetinib), Мектови® (Mektovi®) таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 15 мг
  • Кабозантиниб (Cabozantinib), Кабометикс® (Cabometyx®), КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 20мг, 40 мг, 60 мг
  • Кобиметиниб (Cobimetinib), Котеллик® (Cotellic®) таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 20мг
  • Селуметиниб (Selumetinib), Коселуго® (Koselugo®) капсулы 10мг и 25 мг
  • Траметиниб (Trametinib), Мекинист® (Mekinist®) таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 0,5мг и 2 мг
  • Запнометиниб (Zapnometinib)
  • Мирдаметиниб (Mirdametinib)
  • Пимасертиб (Pimasertib)
  • Рефаметиниб (Refametinib)

 

Один в поле воин?

К ингибиторам МЕК имеется дифференцированная чувствительность. Использование МЕК ингибиторов в качестве монотерапии продемонстрировали свою эффективность при наличии BRAF и NRAS мутаций, а при опухолях с КRAS мутациями их эффективность была непостоянной (Huestis M.P., 2021).

Хорошие результаты наблюдались в исследовании у женщин с рецидивирующей серозной карциномой низкой степени злокачественности яичника (LGSOC) или брюшины, получавших селуметиниб в качестве монотерапии. В этом исследовании у 15% пациентов наблюдались объективные ответы, а у 65% пациентов наблюдалась стабилизация болезни. Также при применении селуметиниба у пациентов с распространённым раком желчных протоков у 3 пациентов (12%) был достигнут частичные ответ (частичная регрессия, ЧР), а у 17 пациентов (68%) — стабилизация болезни (Campagne O., 2020).

Результаты сравнительного исследования комбинации ингибитора MEK (пимасертиб) и ингибитора PI3K (SAR245409) с монотерапией пимасертибом при рецидивирующей неоперабельной пограничной/низкозлокачественной карциноме яичников (LMP) или серозной карциноме яичников низкой степени злокачественности (LGSOC), показали, что один ингибитор MEK был столь же эффективен, как и комбинация и ингибирование MEK может быть использовано в качестве альтернативного метода лечения цитотоксической химиотерапией в этой популяции (Arend R. C., 2020).

Причинами низкого ответа на монотерапию МЕК-таргетными препаратами предполагаются как ограничения, связанные с неприемлемой токсичностью при повышении дозы, так и работа противодействующих сигнальных каскадов в качестве прямого ответа на ингибиторы МЕК. Исследования выявили ауторегуляторную замкнутую цепь (петлю) с отрицательной обратной связью между ERK и RAF, которая передаёт чувствительность к МЕК ингибиторам. Активированный ERK приводит к тоническому ингибированию RAF киназ, а далее к активированию RAF, что, в свою очередь, запускает антиапоптический каскад ниже RAF, тем самым нивелируя цитотоксическую активность МЕК ингибиторов.

 

Командный игрок

В настоящее время имеются исследования по синергическому действию комбинаций МЕК-ингибиторов с RAF, РI3К, Akt, mTOR ингибиторами, а также их сочетанию с различными цитостатиками (гемцитабином, таксанами и др.).

Клинически значимой является возможность повысить эффективность МЕК-ингибиторов с помощью ингибиторов RAF. Опухоли с BRAF V600E (у животных BRAF V595E) мутациями не имеют замкнутой цепи с отрицательной обратной связью, о которой говорилось выше, и являются чувствительными к ингибиторам МЕК.

Сочетание ингибиторов МЕК и RAF приводит к повышению частоты ответов и увеличению их длительности по сравнению с монотерапией BRAF ингибиторами. Такой эффект может быть обусловлен следующими механизмами:

  1. ВRАF ингибиторы путём промоции парадоксальной активации в нормальных тканях могут уменьшить токсические эффекты МЕК ингибиторов, что является основным моментом, ограничивающим дозы при использовании МЕК ингибиторов и обеспечить введение эффективных доз для получения клинических ответов.
  2. Одновременное ингибирование RAF и МЕК помогает преодолеть резистентность к ингибиторам BRAF.
  3. Применение МЕК ингибиторов уменьшает частоту развития плоскоклеточного рака кожи — побочного эффекта, связанного с BRAF ингибированием, что позволяет не прекращать терапию BRAF ингибиторами при её эффективности.

 

В исследовании K. E. Cronise (Cronise K. E., 2019) клетки переходно-клеточной карциномы (TCC) собак были нечувствительны к ингибитору BRAF вемурафенибу, но проявляли большую чувствительность к ингибитору митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) 1/2 траметинибу, независимо от их статуса мутации BRAF. При этом был выявлен синергизм ингибиторов pan-ErbB сапитинибом и MEK1/2 траметинибом Эти данные свидетельствуют о потенциальной возможности комбинированного ингибирования рецепторов MAPK и ErbB в качестве терапии ТСС у собак.

Комбинированная терапия ингибитором BRAF дабрафенибом и ингибитором МЕК траметинибом описана при уротелиальной карциноме у собак (Maeda S., 2021), злокачественной меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого (Ellens H., 2017; Sorf A., 2022).

В исследовании M. Elbadawy (Elbadawy M., 2021) in vivo траметиниб уменьшал опухолевый рост органоидов рака мочевого пузыря у мышей, а органоиды, полученные из ксенотрансплантата мышей, которым вводили траметиниб, показали повышенную чувствительность к карбоплатину из-за усиления регуляции MSH2. В этом же исследовании двойная обработка органоидов рака мочевого пузыря траметинибом и ингибитором YAP вертепорфином (VP) выраженно подавляла жизнеспособность клеток с индукцией апоптоза.

Активация одного или обоих путей передачи сигнала Ras/MAPK и PI3K/Akt/mTOR опосредует онкогенность нескольких видов рака собак и человека. Кроме того, взаимная перекрёстная активация между этими двумя путями также может быть источником лекарственной устойчивости.

Меланома слизистой оболочки человека, необычный, агрессивный и разнообразный подтип, имеет общие характеристики со спонтанной меланомой слизистой оболочки у собак. Хотя мутации BRAF и N-RAS редки при меланомах у обоих видов, у большинства обследованных меланом человека и собак наблюдалась активация сигнального пути RAS/ERK и/или PI3K/mTOR (Wei B. R.2016).

Комбинированное ингибирование MEK и mTORC1/2 с использованием траметиниба и сапанизертиба вызывало апоптоз и изменение клеточного цикла, синергически снижая выживаемость клеток в клеточных линиях меланомы слизистой оболочки собак. По сравнению с индивидуальными ингибиторами ступенчатая доза сапанизертиба в сочетании с ежедневным траметинибом была оптимальной для ограничения роста ксенотрансплантата первичной меланомы слизистой оболочки у мышей и распространения опухоли в модели метастазирования при минимизации гематологических и почечных побочных эффектов (Wei B. R., 2020; Wei B. R., 2022).

В исследовании К. Hanson (Hanson K., 2018) была протестирована комбинация лефлуномида (препарат, применяемый при ревматоидном артрите) с ингибитором MEK селуметинибом. Эта комбинация препаратов привела к значительному уменьшению размера опухоли при тестировании in vivo по сравнению с любым другим препаратом по отдельности, продемонстрировав свой потенциал в качестве новой комбинированной терапии меланомы.

 

Против кого будем дружить?

В медицине человека исследования показали противоопухолевую эффективность ингибиторов МЕК при меланоме, раке толстой кишки, раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, поджелудочной и щитовидной желёз.

Исследования S. Das (Das S., 2019), проведённые на 33 линиях раковых клеток собак 10 типов рака показали, что 12 из 33 клеточных линий были чувствительны к ингибитору MEK1/2 траметинибу.

Селуметиниб показал многообещающие результаты как в качестве монотерапии, так и в комбинации с традиционной химиотерапией и другими таргетными методами лечения, как на доклиническом, так и на клиническом уровнях, при множественных видах рака, включая глиому низкой степени злокачественности у детей (в т.ч. пилоцитарную астроцитому с аберрацией BRAF), немелкоклеточный рак лёгкого и меланому. (Campagne O., 2020). Продолжаются исследования эффективности селуметиниба при различных солидных опухолях, таких как колоректальный рак, рак лёгкого, нейрофиброма и меланома (Hedayat M., 2023).

 

Гистиоцитарная саркома (HS)

В исследовании B. Hédan (Hédan B., 2020) выявили изменения последовательности в пути MAPK по меньшей мере в 63,9% случаев гистиоцитарной саркомы (HS) собак с взаимоисключающими BRAF (0,9%), KRAS (7,2%) и PTPN11 (56,75%) мутациями в опухолевых клетках HS собак. При этом на восьми линиях клеток HS собак (висцеральный диссеминированный подтип HS) была выявлена лучшая антипролиферативная активность ингибиторов MEK, чем ингибиторов PTPN11.

Скрининг лекарственных средств с использованием клеток гистиоцитарной саркомы, выделенных из новообразований собак, выявил, что эти клетки особенно чувствительны к ингибитору MEK траметинибу (Takada M., 2018; Shiota Sato Y., 2023).

При исследовании методов терапии гистиоцитарной саркомы и саркомы из фолликулярных дендритных клеток (HS/DCS), в том числе у бернских зенненхундов, использование ингибиторов MAPK-/MEK было признано многообещающим и достойным дальнейших исследований (Erich S. A., 2024).

 

Меланома

Меланомы собак и человека гистологически не похожи, но проявляют сходное течение заболевания и реакцию на терапию. Меланома человека и собаки имеет сходные паттерны дифференциальной экспрессии генов в рамках путей MAPK и PI3K/AKT и сходную чувствительность к ингибированию сигнальных путей, связанных с раком, несмотря на различия в активирующих мутациях (Fowles J. S., 2015).

Эффективность применения ингибиторов МЕК при меланоме как человека, так и собак, отмечается во многих исследованиях (Lee B.H., 2017; Hanson K., 2018; Wei B. R., 2020; Wei B. R., 2022; Yamamoto M., 2023).

Исследования показали многообещающую эффективность селуметиниба против линий клеток меланомы при использовании в качестве монотерапии и в сочетании с традиционной химиотерапией или таргетной терапией. Селуметиниб в сочетании с дакарбазином, доцетакселом, эрлотинибом или темсиролимусом у 5/18 пациентов с метастатической меланомой (28%) вызвал объективный ответ, и у всех пяти была обнаружена мутация BRAF. Однако в исследованиях исследования, оценивающих селуметиниб по сравнению с темозоломидом при запущенной меланоме или доцетаксел ± селуметиниб при меланоме с диким типом BRAF, не продемонстрировали значительного улучшения при лечении селуметинибом (Campagne O., 2020).

 

Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1) — это генетическое заболевание, которое сопряжено с повышенным риском развития опухоли. У человека плексиформные нейрофибромы (PNs) встречаются у 50% пациентов с NF1, при этом хирургическое вмешательство чаще всего невозможно. До открытия эффективности МЕК ингибиторов системной терапией не удавалось уменьшить объем опухоли при PNs.

В исследовании О. Campagne (Campagne O., 2020) была показана эффективность селуметиниба при опухолях, связанных с NF1, таких как плексиформные нейрофибромы и глиомы оптических путей (OPG), вызванные мутациями в NF1, приводящими к нарушению регуляции пути MAPK-ERK. В доклинических моделях острого миелоидного лейкоза и нейрофибромы у мышей с дефицитом NF1 ингибирование MEK приводило к значительному снижению опухолевой нагрузки.

В настоящее время у человека для терапии NF1 рекомендованы МЕК ингибиторы: селуметиниб (в т.ч. у детей), кабозантиниб и мирдаметиниб (у взрослых), а также траметиниб и биниметиниб (Solares I.,2021).

У животных описаны единичные клинические случаи с подозрением на NF1 у собаки (Castiglioni V., 2022), у кошки (Рис. 2), тем не менее при признаках периневрального происхождения опухоли терапия МЕК ингибиторами (например, селуметинибом) может быть рассмотрена в клинической практике.

 

Плексиформная нейрофиброма у кота 15 лет

Рис. 2. Плексиформная нейрофиброма у кота 15 лет

 

Плоскоклеточный рак (ПКР)

Опухоли полости рта относительно часто встречаются у собак, и плоскоклеточный рак полости рта у собак (COSCC) является наиболее распространённым злокачественным новообразованием полости рта эпителиального происхождения. COSCC является локально агрессивным заболеванием, у 20% пациентов на момент постановки диагноза обнаруживаются региональные или отдалённые метастазы. Наиболее предпочтительным методом лечения, как правило, является широкое хирургическое иссечение. Хотя возможна длительная ремиссия, лечение связано со значительными осложнениями и может негативно повлиять на функциональность и качество жизни. COSCC обладают значительной активацией сигнальной оси RAS-RAF-MEK-MAPK. Ингибитор MEK траметиниб способен вызывать значительную регрессию опухоли у некоторых пациентов со спонтанно возникающим COSCC (Peralta S., 2024).

 

Рак мочевого пузыря и предстательной железы

Переходно-клеточная карцинома (TCC) мочевого пузыря составляет 2% диагностированных случаев рака у собак. Опухоли мочевого пузыря, как правило, неоперабельны и не поддаются традиционной химиотерапии, что указывает на необходимость более эффективных методов лечения. BRAF, киназа в митоген-активируемом протеинкиназном пути (MAPK), мутирует в 70% TCC собак (Cronise K. E., 2019).

Согласно результатам исследования M. Elbadawy (Elbadawy M., 2021) траметиниб даже в низкой концентрации ингибировал жизнеспособность клеток рака мочевого пузыря и активацию ERK.

Рак предстательной железы собак (cPCa) является злокачественным новообразованием, не имеющим эффективной терапии. Мутация BRAF V595E, соответствующая мутации BRAF V600E человека, часто обнаруживается при cPCa. В исследовании М. Kobayashi (Kobayashi M., 2023) ингибиторы MEK (траметиниб, кобиметиниб и мирдаметиниб) выраженно подавляли пролиферацию клеток in vitro, а траметиниб продемонстрировал наивысшую эффективность против клеток cPCa при минимальной цитотоксичности по отношению к нераковым клеткам COPK.

 

Вирусы? При чём тут вирусы?

В настоящее время разрабатывается ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) запнометиниб для лечения острых вирусных инфекций. Исследования, проведённые на мышах, хомяках и собаках показали, что у всех видов животных примерно 10 мкг/мл запнометиниба было достаточно для ингибирования активности MEK в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) на 50% (Koch-Heier J., 2022).

 

Целились в яблочко, а попали, куда попали. Токсичность ингибиторов МЕК

После исследования большого количества МЕК-ингибиторов у больных раком появились данные о токсичности, связанные с механизмом их действия. Большинство из них является общими для всех малых молекул ингибиторов киназ — сыпь, усталость и диарея. Дозолимитирующие побочные эффекты ингибиторов МЕК являются одной из причин их недостаточного клинического эффекта.

Специфичная токсичность для МЕК ингибиторов включает нарушения зрения в виде помутнения и потерю остроты зрения. Есть описание окклюзии вен сетчатки, но наиболее часто встречается тяжёлая центральная ретинопатия. Эта токсичность носит обратимый характер после снижения дозы или отмены препаратов.

Кроме того, отмечались периферический отёк, частичный периорбитальный отёк, а также высокий уровень креатинфосфокиназы, не связанный с выходом за пределы нормы тропонина при отсутствии рабдомиолиза или за счёт другой патологии, а также редкие случаи дисфункции левого желудочка, или влияние на ЦНС, включая галлюцинации и расстройства (предположительно связанные с хорошим проникновением в ЦНС).

Побочные эффекты при повторном приёме траметиниба могут включать потерю массы тела, нарушение пищеварения и изменение цвета кожи. В исследовании B. R. Wei (Wei B. R., 2022) приём траметиниба в дозе 0,025 мг/кг не показал токсичности, ограничивающей дозу, хотя клинические лабораторные анализы выявили вызванное лекарственным средством острофазовое воспаление, протеинурию и снижение количества ретикулоцитов в крови — незначительные изменения, не требующие вмешательства.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности пимасертиба в сравнении с дакарбазином (DTIC) у пациентов с нелеченой меланомой с мутацией NRAS (Lebbé C., 2020), наиболее частыми побочными эффектами, возникающими при лечении пимасертибом, были диарея (82%) и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови (68%), а также тошнота (41%) и повышенная утомляемость (38%).

В исследовании показателей токсичности пимасертиба, ограничивающих дозу (DLT) (Delord J. P., 2021) наиболее распространёнными побочными эффектами, связанные с приёмом препарата, были диарея, кожные заболевания, нарушения зрения, астения/утомляемость и периферические отёки.

 

Литература:

  1. Arend RC, Davis AM, Chimiczewski P, O’Malley DM, Provencher D, Vergote I, Ghamande S, Birrer MJ. EMR 20006-012: A phase II randomized double-blind placebo controlled trial comparing the combination of pimasertib (MEK inhibitor) with SAR245409 (PI3K inhibitor) to pimasertib alone in patients with previously treated unresectable borderline or low grade ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2020 Feb;156(2):301-307. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.12.002. Epub 2019 Dec 20. PMID: 31870556.
  2. Campagne O, Yeo KK, Fangusaro J, Stewart CF. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Selumetinib. Clin Pharmacokinet. 2021 Mar;60(3):283-303. doi: 10.1007/s40262-020-00967-y. Epub 2020 Dec 23. PMID: 33354735; PMCID: PMC7935771.
  3. Castiglioni V, Caielli C, Guenzi G, Sacchini F. Cutaneous spindle cell tumors with features of peripheral nerve sheath tumors and concurrent cardiac involvement: neurofibromatosis type 1-like presentation in a Labrador Retriever dog. J Vet Diagn Invest. 2022 May;34(3):535-538. doi: 10.1177/10406387221081435. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35291897; PMCID: PMC9254057.
  4. Cronise KE, Hernandez BG, Gustafson DL, Duval DL. Identifying the ErbB/MAPK Signaling Cascade as a Therapeutic Target in Canine Bladder Cancer. Mol Pharmacol. 2019 Jul;96(1):36-46. doi: 10.1124/mol.119.115808. Epub 2019 May 2. Erratum in: Mol Pharmacol. 2020 Jul;98(1):23. PMID: 31048548.
  5. Das S, Idate R, Cronise KE, Gustafson DL, Duval DL. Identifying Candidate Druggable Targets in Canine Cancer Cell Lines Using Whole-Exome Sequencing. Mol Cancer Ther. 2019 Aug;18(8):1460-1471. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1346. Epub 2019 Jun 7. PMID: 31175136; PMCID: PMC6679748.
  6. Delord JP, Italiano A, Awada A, Aftimos P, Houédé N, Lebbé C, Pages C, Lesimple T, Dinulescu M, Schellens JHM, Leijen S, Rottey S, Kruse V, Kefford R, Faivre S, Gomez-Roca C, Scheuler A, Massimini G, Raymond E. Selective Oral MEK1/2 Inhibitor Pimasertib: A Phase I Trial in Patients with Advanced Solid Tumors. Target Oncol. 2021 Jan;16(1):37-46. doi: 10.1007/s11523-020-00768-0. PMID: 33170484.
  7. Elbadawy M, Sato Y, Mori T, Goto Y, Hayashi K, Yamanaka M, Azakami D, Uchide T, Fukushima R, Yoshida T, Shibutani M, Kobayashi M, Shinohara Y, Abugomaa A, Kaneda M, Yamawaki H, Usui T, Sasaki K. Anti-tumor effect of trametinib in bladder cancer organoid and the underlying mechanism. Cancer Biol Ther. 2021 Jun 3;22(5-6):357-371. doi: 10.1080/15384047.2021.1919004. Epub 2021 May 26. PMID: 34034619; PMCID: PMC8386751.
  8. Ellens H, Johnson M, Lawrence SK, Watson C, Chen L, Richards-Peterson LE. Prediction of the Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Potential of Dabrafenib and Its Major Circulating Metabolites. Drug Metab Dispos. 2017 Jun;45(6):646-656. doi: 10.1124/dmd.116.073932. Epub 2017 Mar 20. PMID: 28320730.
  9. Erich SA, Teske E. One Health: Therapies Targeting Genetic Variants in Human and Canine Histiocytic and Dendritic Cell Sarcomas. Vet Comp Oncol. 2024 Sep;22(3):322-339. doi: 10.1111/vco.12988. Epub 2024 Jun 12. PMID: 38867335.
  10. Fowles JS, Denton CL, Gustafson DL. Comparative analysis of MAPK and PI3K/AKT pathway activation and inhibition in human and canine melanoma. Vet Comp Oncol. 2015 Sep;13(3):288-304. doi: 10.1111/vco.12044. Epub 2013 Jun 7. PMID: 23745794.’
  11. Ghanaatgar-Kasbi S, Khazaei M, Rastgar-Moghadam A, Ferns GA, Hassanian SM, Avan A. The Therapeutic Potential of MEK1/2 Inhibitors in the Treatment of Gynecological Cancers: Rational Strategies and Recent Progress. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(6):417-428. doi: 10.2174/1568009620666200424144303. PMID: 32329688
  12. Hanson K, Robinson SD, Al-Yousuf K, Hendry AE, Sexton DW, Sherwood V, Wheeler GN. Correction: The anti-rheumatic drug, leflunomide, synergizes with MEK inhibition to suppress melanoma growth. Oncotarget. 2018 Nov 27;9(93):36645. doi: 10.18632/oncotarget.26415. Erratum for: Oncotarget. 2017 Dec 17;9(3):3815-3829. doi: 10.18632/oncotarget.23378. PMID: 30564304; PMCID: PMC6290961.
  13. Hédan B, Rault M, Abadie J, Ulvé R, Botherel N, Devauchelle P, Copie-Bergman C, Cadieu E, Parrens M, Alten J, Zalcman EL, Cario G, Damaj G, Mokhtari K, Le Loarer F, Coulomb-Lhermine A, Derrien T, Hitte C, Bachelot L, Breen M, Gilot D, Blay JY, Donadieu J, André C. PTPN11 mutations in canine and human disseminated histiocytic sarcoma. Int J Cancer. 2020 Sep 15;147(6):1657-1665. doi: 10.1002/ijc.32991. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32212266.
  14. Hedayat M, Jafari R, Majidi Zolbanin N. Selumetinib: a selective MEK1 inhibitor for solid tumor treatment. Clin Exp Med. 2023 Jun;23(2):229-244. doi: 10.1007/s10238-021-00783-z. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35171389.
  15. Huestis MP, Dela Cruz D, DiPasquale AG, Durk MR, Eigenbrot C, Gibbons P, Gobbi A, Hunsaker TL, La H, Leung DH, Liu W, Malek S, Merchant M, Moffat JG, Muli CS, Orr CJ, Parr BT, Shanahan F, Sneeringer CJ, Wang W, Yen I, Yin J, Siu M, Rudolph J. Targeting KRAS Mutant Cancers via Combination Treatment: Discovery of a 5-Fluoro-4-(3H)-quinazolinone Aryl Urea pan-RAF Kinase Inhibitor. J Med Chem. 2021 Apr 8;64(7):3940-3955. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c02085. Epub 2021 Mar 29. PMID: 33780623.
  16. Kobayashi M, Onozawa M, Watanabe S, Nagashima T, Tamura K, Kubo Y, Ikeda A, Ochiai K, Michishita M, Bonkobara M, Kobayashi M, Hori T, Kawakami E. Establishment of a BRAF V595E-mutant canine prostate cancer cell line and the antitumor effects of MEK inhibitors against canine prostate cancer. Vet Comp Oncol. 2023 Jun;21(2):221-230. doi: 10.1111/vco.12879. Epub 2023 Feb 20. PMID: 36745053.
  17. Koch-Heier J, Schönsiegel A, Waidele LM, Volk J, Füll Y, Wallasch C, Canisius S, Burnet M, Planz O. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Antiviral Efficacy of the MEK Inhibitor Zapnometinib in Animal Models and in Humans. Front Pharmacol. 2022 Jun 15;13:893635. doi: 10.3389/fphar.2022.893635. PMID: 35784712; PMCID: PMC9240354.
  18. Lebbé C, Dutriaux C, Lesimple T, Kruit W, Kerger J, Thomas L, Guillot B, Braud F, Garbe C, Grob JJ, Loquai C, Ferraresi V, Robert C, Vasey P, Conry R, Isaacs R, Espinosa E, Schueler A, Massimini G, Dréno B. Pimasertib Versus Dacarbazine in Patients With Unresectable NRAS-Mutated Cutaneous Melanoma: Phase II, Randomized, Controlled Trial with Crossover. Cancers (Basel). 2020 Jun 29;12(7):1727. doi: 10.3390/cancers12071727. PMID: 32610581; PMCID: PMC7408351.
  19. Lee BH, Neela PH, Kent MS, Zehnder AM. IQGAP1 is an oncogenic target in canine melanoma. PLoS One. 2017 Apr 26;12(4):e0176370. doi: 10.1371/journal.pone.0176370. PMID: 28445541; PMCID: PMC5406000.
  20. Maeda S, Yoshitake R, Chambers JK, Uchida K, Eto S, Ikeda N, Nakagawa T, Nishimura R, Goto-Koshino Y, Yonezawa T, Momoi Y. BRAFV595E Mutation Associates CCL17 Expression and Regulatory T Cell Recruitment in Urothelial Carcinoma of Dogs. Vet Pathol. 2021 Sep;58(5):971-980. doi: 10.1177/0300985820967449. Epub 2020 Nov 18. PMID: 33205710.
  21. Peralta S, Katt W, Balkman C, Butler S, Carney P, Todd-Donato A, Drozd M, Duhamel G, Fiani N, Ford J, Grenier J, Hayward J, Heikinheimo K, Hume K, Moore E, Puri R, Sylvester S, Warshaw S, Webb S, White A, Wright A, Cerione R. Opportunities for targeted therapies: trametinib as a therapeutic approach to canine oral squamous cell carcinomas. Res Sq [Preprint]. 2024 May 2:rs.3.rs-4289451. doi: 10.21203/rs.3.rs-4289451/v1. PMID: 38746473; PMCID: PMC11092801.
  22. Shiota Sato Y, Elbadawy M, Suzuki K, Tsunedomi R, Nagano H, Ishihara Y, Yamamoto H, Azakami D, Uchide T, Fukushima R, Tanaka R, Yoshida T, Mori T, Abugomaa A, Kaneda M, Yamawaki H, Shinohara Y, Aboubakr M, El-Asrag ME, Usui T, Sasaki K. Derivation of a new model of lung adenocarcinoma using canine lung cancer organoids for translational research in pulmonary medicine. Biomed Pharmacother. 2023 Sep;165:115079. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115079. Epub 2023 Jul 4. PMID: 37413906.
  23. Solares I, Viñal D, Morales-Conejo M, Rodriguez-Salas N, Feliu J. Novel molecular targeted therapies for patients with neurofibromatosis type 1 with inoperable plexiform neurofibromas: a comprehensive review. ESMO Open. 2021 Aug;6(4):100223. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100223. Epub 2021 Aug 10. PMID: 34388689; PMCID: PMC8363824.
  24. Sorf A, Vagiannis D, Ahmed F, Hofman J, Ceckova M. Dabrafenib inhibits ABCG2 and cytochrome P450 isoenzymes; potential implications for combination anticancer therapy. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Jan 1;434:115797. doi: 10.1016/j.taap.2021.115797. Epub 2021 Nov 13. PMID: 34780725.
  25. Takada M, Hix JML, Corner S, Schall PZ, Kiupel M, Yuzbasiyan-Gurkan V. Targeting MEK in a Translational Model of Histiocytic Sarcoma. Mol Cancer Ther. 2018 Nov;17(11):2439-2450. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1273. Epub 2018 Aug 22. PMID: 30135215.
  26. Wei BR, Hoover SB, Peer CJ, Dwyer JE, Adissu HA, Shankarappa P, Yang H, Lee M, Peat TJ, Figg WD, Simpson RM. Efficacy, Tolerability, and Pharmacokinetics of Combined Targeted MEK and Dual mTORC1/2 Inhibition in a Preclinical Model of Mucosal Melanoma. Mol Cancer Ther. 2020 Nov;19(11):2308-2318. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0858. Epub 2020 Sep 17. PMID: 32943547; PMCID: PMC8914349.
  27. Wei BR, Michael HT, Halsey CH, Peer CJ, Adhikari A, Dwyer JE, Hoover SB, El Meskini R, Kozlov S, Weaver Ohler Z, Figg WD, Merlino G, Simpson RM. Synergistic targeted inhibition of MEK and dual PI3K/mTOR diminishes viability and inhibits tumor growth of canine melanoma underscoring its utility as a preclinical model for human mucosal melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2016 Nov;29(6):643-655. doi: 10.1111/pcmr.12512. Epub 2016 Sep 22. PMID: 27463366; PMCID: PMC5132162.
  28. Wei BR, Peer CJ, Richardson WJ, Hewitt SM, Figg WD, Simpson RM. Pharmacokinetics and tolerability of the dual TORC1/2 inhibitor sapanisertib in combination with the MEK inhibitor trametinib in dogs. Front Vet Sci. 2022 Dec 14;9:1056408. doi: 10.3389/fvets.2022.1056408. PMID: 36590793; PMCID: PMC9794608.
  29. Yamamoto M, Fujiwara N. Protein phosphatase 6 regulates trametinib sensitivity, a mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitor, by regulating MEK1/2-ERK1/2 signaling in canine melanoma cells. J Vet Med Sci. 2023 Sep 7;85(9):977-984. doi: 10.1292/jvms.23-0274. Epub 2023 Aug 11. PMID: 37495516; PMCID: PMC10539826.
  30. Владимирова Л. Ю. МЕК как терапевтическая мишень в онкологии // Злокачественные опухоли. — 2015. — № 4, спецвыпуск С. — 20–27