Тезисы IX Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 17–19 сентября 2024 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Мониторинг побочных эффектов применения ингибиторов рецепторов тирозинкиназы в ветеринарной онкологии

 

Анна Леонидовна Кузнецова
к. б. н., ведущий онколог ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва

 

Большое количество ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) одобрено для применения в лечении онкологических патологий человека. В ветеринарной практике в России относительно широкое применение получили только тоцераниб, иматиниб и сорафениб. В значительно меньшей степени применяются маситиниб, дазатиниб, сунитиниб и пр. За рубежом лицензию для применения в ветеринарии имеют только иматиниб и тоцераниб. Большая часть научных работ посвящена исключительно этим двум препаратам. Хотя все ИТК имеют одинаковый механизм действия, они различаются по спектру целевых киназ, фармакокинетике и, следовательно, по частоте проявления и спектру нежелательных побочных реакций (НПР).

Таргетная терапия может улучшить показатели общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у онкологических пациентов. Более того, по сравнению с химиотерапией, таргетная терапия имеет меньшую токсичность, лучшую переносимость. Несмотря на то, что показатели летальности при использовании таргетной терапии значительно ниже, чем при использовании классических схем химиотерапии, таргетные препараты необходимо использовать в течение длительных периодов или даже неопределённо долго, что в свою очередь может приводить к высокой частоте (до 80% у людей по данным литературы (Ruofei Du,  Xin Wang, Lixia Ma, Leon M. Larcher, Han Tang, Huiyue Zhou, Changying Chen & Tao Wang Adverse reactions of targeted therapy in cancer patients: a retrospective study of hospital medical data in China BMC Cancer volume 21, Article number: 206 (2021) некоторых НПР. Основные характеристики НПР таргетной терапии следующие:

1) могут возникать параллельно в нескольких системах органов;

2) различные НПР были индивидуальны при использовании различных таргетных препаратов (с точки зрения типов, частоты и тяжести);

3) большая часть НПР возникает на раннем этапе применения препарата/тов и значительно не ухудшается с течением времени;

4) большинство НПР проявляются в лёгкой степени и могут эффективно контролироваться;

5) некоторые из НПР являются непереносимыми для пациентов, что приводит к отмене приёма препарата.

В связи с вышесказанным крайне важно контролировать побочные реакции для достижения оптимального клинического контроля заболевания и улучшения прогноза и качества жизни онкологических пациентов.

Информация о НПР при применении ИТК в ветеринарной практике крайне ограничена и в основном представлена описанием применения тоцераниба и маситиниба. В связи с чем крайне важной задачей является изучение и дальнейшее исследование этого вопроса. Ниже будет представлена информация, описанная в зарубежных литературных источниках, касающаяся этого вопроса.

Наиболее часто встречающимися осложнениями таргетной терапии у животных является:

1. Астенияи повышенная утомляемость,

вызванная применением ИТК у людей, является распространённым побочным эффектом. Возможными основными механизмами являются снижение уровня глюкозы в крови за счет ингибирования AMPK и LKB1, ингибирования VEGFR‐TKI-индуцированной синтазы оксида азота с последующим снижением выработки оксида азота (NO), что приводит к снижению поглощения глюкозы клетками или нарушению циркадного ритма (Kim BJ, et al. Effects of imatinib mesylate in interstitial cells of Cajal from murine small intestine. Biol Pharm Bull. 2010;33:993‐997).. Астения отмечена у 4,3% собак, получавших мазитиниб, и летаргия у 39,3% собак, получавших тоцераниб (Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

2. Побочныеэффектысо стороны желудочно‐кишечного тракта:

диарея, редко мелена возникает примерно у 50% пациентов. Менее часто встречающиеся заболевания желудочно‐кишечного тракта (ЖКТ), такие как эрозивно-язвенный гастроэнтерит, панкреатит, тошнота, стоматит, копростаз, диспепсия, метеоризм и пр. 3 Существуют убедительные доказательства того, что причиной является ингибирование KIT в интерстициальных клетках Кахаля, что приводит к нарушению моторной регуляции желудочно-кишечного тракта. (Aparicio‐Gallego G, et al. New insights into molecular mechanisms of sunitinibassociated side effects. Mol Cancer Ther.2011;10:2215‐2223; Kim BJ, et al. Effects of imatinib mesylate in interstitial cells of Cajal from murine small intestine. Biol Pharm Bull. 2010;33:993‐997; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118). VEGFR‐ИТК могут нарушать структуру и функцию сосудистой сети желудочно‐кишечного тракта, снижать плотность микрососудов или вызывать тромбоэмболические явления, приводящие к регионарной ишемии кишечника, изъязвлению и перфорации (Aparicio‐Gallego G, et al. New insights into molecular mechanisms of sunitinibassociated side effects. Mol Cancer Ther.2011;10:2215‐2223; Qi WX, et al. Risk of gastrointestinal perforation in cancer patients treated with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta‐analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89: 394‐403; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118). У собак и кошек, получавших мазитиниб или тоцераниб, также часто возникают анорексия, рвота и диарея, что требует прекращения терапии (Hahn KA, et al. asitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J Vet Intern Med. 2008;22:1301‐1309; London CA, et al. Multi‐center, placebo‐controlled, double‐blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) \ mast cell tumor following surgical excision. Clin Cancer Res. 2009;15:3856‐3865; Bernabe LF, et al. Evaluation \ of the adverse event profile and pharmacodynamics of toceranib phosphate administered to dogs with solid tumors at doses below the maximum tolerated dose. BMC Vet Res. 2013;9:190) После стабилизации общего состояния показано снижение дозы и/или изменение режима приема. В случае сохранения тяжёлых НПР со стороны желудочно-кишечного тракта лечение следует полностью прекратить.

3. Гепатотоксичность

Применение ИТК связано с развитием гепатотоксических реакций у 23-40% пациентов. Как правило, заболевание развивается в течение 2 месяцев после начала лечения и обычно обратимо (Teo YL, et al. Risk of tyrosine kinase inhibitors induced hepatotoxicity in cancer patients: a meta‐analysis. Cancer Treat Rev. 2013;39:199‐206; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

Механизм, лежащий в его основе, остаётся в значительной степени неизученным, но может быть связан с образованием активных метаболитов. (Teo YL, et al. Risk of tyrosine kinase inhibitors‐induced hepatotoxicity in cancer patients: a meta‐analysis. Cancer Treat Rev. 2013;39:199‐206; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).В случае печёночной токсичности у собак, получавших мазитиниб или тоцераниб, лечение следует изменить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в монографиях по лекарственным средствам.

4. Нефротоксичность

Применение ингибиторов VEGFR может привести к протеинурии, нефротическому синдрому и острой почечной недостаточности, развивающихся на фоне глубокого отёка эндотелия и тромботической микроангиопатиии (Lameire N. Nephrotoxicity of recent anti‐cancer agents. Clin Kidney J. 2014;7:11–22). У большинства пациентов тромботическая микроангиопатия развивается в почках и не является частью системного процесса (Hayman SR, et al. VEGF Inhibition, Hypertension, and Renal Toxicity. Curr Oncol Rep. 2012;14:285–294). Клинические признаки обычно нивелируются или заметно улучшаются после прекращения терапии VEGFR‐ИТК (Hayman SR, et al. VEGF Inhibition, Hypertension, and Renal Toxicity. Curr Oncol Rep. 2012;14:285–294). У собак и кошек, получавших мазитиниб или тоцераниб, была описана нефротоксичность, и необходимо контролировать функцию почек на начальном этапе, а затем каждый месяц в течение всего периода лечения (Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

5. Кардиотоксичность

Застойная сердечная недостаточность (ХСН) обычно возникает у 3,2% пациентов, получающих VEGFR‐ИТК. В случае сунитиниба ‐ у 11-16%. Патогенетическими механизмами возникновения НПР могут быть артериальная гипертензия, гипоксия миокарда из‐за снижения плотности капилляров, ингибирование продукции HIF-1, индуцированной VEGF (обычно приводящей к ангиогенезу в условиях гипоксии), повреждение кардиомиоцитов в результате ингибирования AMPK и RSK1 и апоптоз кардиомиоцитов на фоне повреждения митохондрий (Qi WX, et al. Congestive heart failure risk in cancer patients treated with vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and metaanalysis of 36 clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2014;78:748‐762). Более того, у пациентов, получавших сунитиниб, часто наблюдалось удлинение интервала QTc.  Наиболее вероятно, это вызвано блокированием ионного канала калия hERG K+ (Ghatalia P, et al. QTc interval prolongation with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer. 2015;112:296‐305) До настоящего времени не сообщалось о кардиотоксичности у собак или кошек, получавших мазитиниб или тоцераниб (Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

6. Синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК)

СППК крайне редко встречается у людей, получающих сунитиниб, или у собак, получающих тоцераниб. Однако сообщалось, что у 6,8% собак терапия мазитинибом приводила к гипоальбуминемии и протеинурии, а иногда сопровождалась опасным для жизни или смертельным диффузным интерстициальным отёком и/или отёком лёгких (FREEDOM OF INFORMATION \ SUMMARY masitinib mesylate tablet dog. http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/Products/ApprovedAnimalDrugPr oducts/FOIADrugSummaries/UCM245243.pdf. December 15, 2010) Механизм развития осложнения может быть связан с нарушением целостности перицитов кровеносных сосудов, регулируемой PDGF, что приводит к интерстициальному отёку и потере клубочковой функции. (Semela D, et al. Platelet‐derived growth factor signaling through ephrin‐b2 regulates hepatic vascular structure and function. Gastroenterology 2008;135:671–679). Пациентов, получающих лечение мазитинибом, следует контролировать на предмет протеинурии и гипоальбуминемии в начале лечения, затем каждые 2 недели, а после 3 месяцев лечения — один раз в месяц. При возникновении гипоальбуминемии и/или протеинурии лечение окончательно прекращают (Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

7. Сосудистыепобочныеэффекты

Применение VEGFR‐ИТК, в частности сунитиниба, значительно повышает риск артериальных тромбоэмболических осложнений. VEGF способствует образованию новых кровеносных сосудов и поддерживает их целостность за счёт активации выживаемости эндотелиальных клеток (ЭК). VEGF также увеличивает выработку оксида азота (NO) ЭК, который оказывает ряд защитных эффектов, включая антитромбоцитарное действие и ингибирование адгезии лейкоцитов. В результате VEGFR‐ИТК может нарушать регенеративную способность ЭК и вызывать дефекты сосудистой стенки, что в свою очередь потенциально может приводить к тромбозам. Данных по собакам и кошкам нет (Qi WX, et al. Risk of arterial thromboembolic events with vascular endothelial growthfactor receptor tyrosine kinase inhibitors: An up‐to‐date metaanalysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;92:71–82; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

8. Гипертензия

Почти у всех пациентов, получающих терапию ИТК, наблюдается умеренное/лёгкое повышение артериального давления. Гипертензия, связанная с применением ИТК, может быть фактором лучшего ответа опухоли на проводимое лечение (Aparicio‐Gallego G, et al. New insights into molecular mechanisms of sunitinibassociated side effects. Mol Cancer Ther.2011;10:2215‐2223; Wasserstrum Y, et al. Hypertension in cancer patients treated with anti‐angiogenic based regimens. Cardio‐Oncology. 2015;1:6). Наиболее важными, лежащими в основе этого процесса механизмами, являются ингибирование VEGF‐зависимых путей дилатации сосудов, таких как выработка NO и простациклина, и усиление регуляции сосудосуживающих путей, таких как эндотелин‐1. Вместе с подавлением ангиогенеза в результате ингибирования VEGR происходит системная вазоконстрикция, приводящая к гипертензии (Wasserstrum Y, et al. Hypertension in cancer patients treated with anti‐angiogenic based regimens. Cardio‐Oncology. 2015;1:6). В одном исследовании у 37% собак, получавших тоцераниб, наблюдалось повышение систолического артериального давления (САД) ≥ 160 мм рт.ст., что ассоциировалось с повышенным риском повреждения органов-мишеней и требовало антигипертензивного лечения. Кроме того, это исследование предполагает, что артериальная гипертензия до начала лечения также присутствует на клинически значимых уровнях в популяции собак с онкологическими заболеваниями (Tjostheim SS, et al. Effects of Toceranib Phosphate on Systolic Blood Pressure and Proteinuria in Dogs. J Vet Intern Med. 2016;30:951‐957). Собакам, получающим тоцераниб, необходим мониторинг САД на начальном этапе и на протяжении всего лечения (Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

9. Гипотиреоз

У людей частота дисфункции щитовидной железы (ЩЖ), связанной с применением ИТК, варьирует в пределах 7-85%. Осложнения со стороны функций ЩЖ в основном связаны с развитием гипотиреоза, в значительно меньшей степени с гипертиреозом. Сунитиниб вызывает нарушение функций ЩЖ чаще, чем другие ИТК. Среднее время развития НПР составляет около 4 недель. После отмены терапии у некоторых пациентов сохраняется гипотиреоз, в других случаях отмена препарат приводит к выздоровлению. Гипотиреоз, вызванный сунитинибом, может быть связан с улучшением выживаемости без прогрессирования у человека с метастатическим почечно‐клеточным раком. MCT8 (ген, который отвечает за транспорт гормонов щитовидной железы в головной мозг), наиболее важный экспортёр тиреоидных гормонов щитовидной железы в другие ткани, поглощающие тиреоидные гормоны. MCT8 ингибируется in vitro сунитинибом в концентрациях, сходных с терапевтическими в плазме крови. Также часто встречается аутоиммунный тиреоидит, вероятно, вызванный дисфункцией капилляров, вызванной VEGFR/PDGFR‐ИТК, что приводит к ишемии и разрушению клеток (ЩЖ) с образованием аутоантител (Abdel—Rahman O, Fouad M. Risk of thyroid dysfunction in patients with solid tumors treated with VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors: a critical literature review and meta‐analysis. Expert Rev Anticancer Ther. 2014;14:1063‐1073). Нет данных о нарушении функций ЩЖ у собак или кошек, получавших тоцераниб или мазитиниб (Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

10. Дерматологические побочные эффекты

У людей дерматологические реакции, вызванные применением ИТК, включают синдром кистей и стоп, кожную сыпь, ксероз, дерматит, депигментацию и подногтевые занозистые кровоизлияния. Депигментация волос у людей наблюдалась исключительно при применении сунитиниба. Нарушения пигментации часто наблюдаются у собак, получавших тоцераниб, но не мазитиниб. Сунитиниб не влияет на популяцию меланоцитов, однако может быть задействовано ингибирование KIT-контролируемой активации MITF, важнейшего медиатора биосинтеза меланина (Aparicio‐Gallego G, et al. New insights into molecular mechanisms of sunitinibassociated side effects. Mol Cancer Ther.2011;10:2215‐2223;

Rosenbaum SE, et al. Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Support Care Cancer. 2008;16:557–566; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

11. Нарушенноевосстановлениетканейизаживлениеран

VEGF и PDGF играют определенную роль в заживлении ран, а VEGFR/PDGFR‐ИТК, как предполагается могут оказывать негативное влияние на заживление ран (Aparicio‐Gallego G, et al. New insights into molecular mechanisms of sunitinibassociated side effects. Mol Cancer Ther.2011;10:2215‐2223) В некоторых случаях перед проведением оперативного вмешательства может быть рекомендовано отменить приём препаратов. Однако подобные рекомендации являются дискутабельными (Shah DR, еt al. Effect of tyrosine kinase inhibitors on wound healing and tissue repair: implications for surgery in cancer patients. Drug Saf. 2014;37:135‐149; Johan P. Monitoring side effects of receptor tyrosine kinase inhibitors in veterinary oncology  ESVCP – ESVONC Congress 2016, 114- 118).

12. Нарушения со стороны опорно‐двигательного аппарата

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (боль, миалгия, мышечные спазмы, миозит) часто встречаются у 25-50% пациентов, получающих ИТК (Jabbour E, et al. Management of AEs associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25;201–210). Лежащие в их основе механизмы до конца не изучены. В ходе испытаний тоцераниба нарушения опорно-двигательного аппарата наблюдались у 11,5% собак, получавших лечение, в том числе хромота у 22,8% собак, сопровождавшаяся скованностью движений, мышечными спазмами и болью. Лечение часто приходится прекращать (London CA, et al. Multi‐center, placebo‐controlled, double‐blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumor following surgical excision. Clin Cancer Res. 2009;15:3856‐3865; Bernabe LF, et al. Evaluation of the adverse event profile and pharmacodynamics of toceranib phosphate administered to dogs with solid tumors at doses below the maximum tolerated dose. BMC Vet Res. 2013;9:190. ) Данные по мазитинибу отсутствуют.

При работе с таргетной терапией у онкологических пациентов необходимо уделять значительное внимание развитию НПР и рассматривать следующие стратегии:

1. Оценка наличия у пациента факторов риска, взвешивание преимуществ и недостатков лечения и разработка индивидуального плана лечения;
2. Контроль других сопутствующих заболеваний;
3. Своевременное и полноценное симптоматическое лечение;
4. Обучение владельцев животного работе с противоопухолевыми средствами;
5. Информирование владельцев животных о возможности развития НПР, а также возможности оказания помощи животному при их возникновении;
6. Владельцы животных, которым проводится таргетная терапия, должны полностью понимать риски, связанные с основным заболеванием и проводимым лечением (информирование о потенциальных нежелательных лекарственных реакциях);
7. Тщательный мониторинг пациентов на фоне проводимого лечения;
8. Разработка плана оценки конкретных побочных эффектов, определение ключевых моментов мониторинга и идентификации побочных эффектов, разработка формы регистрации побочных эффектов. Использование, дозировка, курс лечения должны строго контролироваться;
9. Учёт качества жизни пациентов согласно шкале состояния онкологического пациента;
10. Предоставление быстрой и эффективной помощи для минимизации риска и тяжести побочных эффектов;
11. Быстрое управление побочными эффектами: проведение стандартного осмотра и контрольных исследований, рассмотрение корректировки дозы или прерывания курса лечения при необходимости.

Частота возникновения НПР у собак и кошек с онкологическими заболеваниями на фоне таргетной терапии сравнительно ниже, чем у людей. Несмотря на то, что большинство побочных эффектов проявляются в лёгкой или средней степени тяжести, в очень редких случаях таргетная терапия может приводить к летальному исходу. НПР в основном имеют хроническое течение и возникают через 2-4 недели после начала приёма препаратов. Некоторые НПР носят необратимый характер.