Тезисы IX Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 17–19 сентября 2024 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

Наш опыт применения Дазатиниба у собак с остеогенной саркомой

 

Екатерина Сергеевна Сергеева
онколог ВОНЦ «Биоконтроль», Москва, Россия

 

Рецепторная тирозинкиназа MET является важным фактором роста и подвижности, играя ключевую роль в передаче сигналов для выживания и миграции клеток во время эмбриогенеза. Передача сигнала MET инициируется связыванием его с лигандом – HGF. Дерегуляция MET связана с трансформацией клеток и метастатическим прогрессированием при многих видах рака.

MET экспрессируется в различных опухолях, включая остеосаркомы у собак. Блокировка фосфорилирования MET снижает HGF-индуцированное производство матриксной металлопротеиназы (MMP), что предотвращает инвазию, миграцию и жизнеспособность клеток в клеточных линиях остеосаркомы у собак.

Дазатиниб (Спрайсел) – противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ, обладающий антипролиферативным действием. Механизм действия основан на ингибировании тирозинкиназы BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многих других онкогенных киназ, включая c-KIT, киназы эфринового рецептора (EPH) и PDGFR-β – рецептор. Он не только предотвращает повышение активности, вызванное фактором роста гепатоцитов (HGF), но и снижает общую инвазию клеток.

Сверхэкспрессия и коэкспрессия MET и HGF при остеосаркоме собак предполагают аутокринную или паракринную активацию, указывая на то, что MET может быть важной мишенью для терапии этого новообразования. В связи с этим, использование короткой интерферирующей РНК против MET снижает подвижность и инвазию клеток in vitro [1].

Метастатические опухолевые клетки активно используют путь MET для повышения своей способности проникать в окружающие ткани. За этим стоит сложный процесс, включающий скоординированные изменения в передаче сигналов между клетками, индукцию независимости от контактов и продукцию протеаз.

Дазатиниб также ингибирует множество других тирозинкиназ, таких как рецептор тромбоцитарного фактора роста β (PDGFR-β) и Src-семейство киназ. Аномалии в сигнальных путях фактора роста, включающие активацию или мутацию различных рецепторных тирозинкиназ, приводят к активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt или Ras/митоген-активируемой протеинкиназных путей. Основные сигнальные пути фактора роста включают рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), PDGFR, рецептор c-kit, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор c-MET. Эти процессы могут приводить к сверхэкспрессии нормальных лигандов, что вызывает онкогенную передачу сигналов [2].

Цель исследования – оценить эффективность дазатиниба в отношении метастатической остеосаркомы и других опухолей и оценить его переносимость, изменения показателей крови, также продолжительность жизни пациентов с метастатическим процессом, сравнивая их с контрольной группой.

Проспективное исследование проведено на 28 собаках, поступивших в ВОНЦ «Биоконтроль» в период 2023-2024гг, с гистологически подтверждённой остеосаркомой.

Пациенты разделены на 2 группы: 1 группа получала Дазатиниб (16 собак) и контрольная группа (12 собак).

В группе с применением Дазатиниба собаки получали адъювантную химиотерапию Карбоплатином 4х кратно с интервалом 21 день в 50% случаев, Цисплатин 4х кратно с интервалом 21 день в 25%, остальные 25% отказались от проведения химиотерапевтического лечения.  Оперативное лечение проведено в объёме органосохранной операции в 43,75% случаев, в объёме ампутации в 37,5% случаев. 43,75% получали предоперационную лучевую терапию на зону опухолевого узла в диапазоне 20-25Гр.

Контрольная группа собак получала адъювантную химиотерапию Карбоплатином 4х кратно с интервалом 21 день в 75% случаев, Цисплатином 4х кратно с интервалом 21 день в 8,3% случаев, остальные отказались от проведения химиотерапии. Оперативное лечение проведено в объёме органосохранной операции в 25% случаев, в объёме ампутации в 50% случаев.

Лечение Дазатинибом начинали при выявлении гематогенного метастазирования в лёгкие. Медиана продолжительности до появления метастазов составила 248 дней. На фоне лечения дазатинибом медиана продолжительности жизни с метастазами составила 173 дня. На момент написания доклада 2 пациента остаются живыми. Качество жизни оценивается как удовлетворительное.

В контрольной группе медиана продолжительности до метастатического периода составила 165 дней, медиана продолжительности жизни с метастазами 49 дней.

При приёме препарата выявлена лёгкой степени желудочно-кишечная токсичность, включающая рвоту у 37,5% пациентов (n=6), периодическую диарею у 18,75% (n=3), также тяжёлую степень токсичности в виде профузной диареи у 18,75% (n=3), а также снижение аппетита у 18,75% (n=3).

Рвота	Периодическая диарея	Профузная диарея	Снижение аппетита
37,5% (n=6)	18,75% (n=3)	18,75% (n=3)	18,75% (n=3)

У четырёх пациентов дазатиниб был отменен из-за тяжёлых токсических эффектов желудочно-кишечного тракта.

При анализе показателей не выявлено значимых изменений клинического и биохимического анализов крови, у всех пациентов все показатели были в референсных значениях.

Таким образом, применение Дазатиниба увеличило продолжительность жизни в 3,5 раза при сравнении с контрольной группой, что даёт возможность применять Дазатиниб при появлении метастатического процесса для продолжения жизни.

Также рассматривалось применение Дазатиниба у больных пациентов с диагнозами гистиоцитарная саркома, мультилобулярная опухоль, хондросаркома, гемангиосаркома с метастатическим процессом с увеличением продолжительности жизни с метастазами по сравнению с литературными данными без применения Дазатиниба.

 

1. Kevin Marley, Justine Gullaba, Bernard Seguin, Howard B. Gelberg, and Stuart C. Helfand. Dasatinib Modulates Invasive and Migratory Properties of Canine Osteosarcoma and has Therapeutic Potential in Affected Dogs. Transl Oncol. 2015 Aug; 8(4): 231–238
2. Erin B Dickerson, Kevin Marley, Wade Edris, Jeffrey W Tyner, Vidya Schalk, Valerie MacDonald, Marc Loriaux, Brian J Druker, and Stuart C Helfand. Imatinib and Dasatinib Inhibit Hemangiosarcoma and Implicate PDGFR-β and Src in Tumor Growth. Transl Oncol. 2013 Apr; 6(2): 158–