«Вместе весело шагать». Возможности комбинации таргетных препаратов для повышения эффективности противоопухолевого лечения и снижения токсичности терапии

Общая онкология

Тезисы X Симпозиума ветеринарных онкологов
Москва, 24–25 сентября 2025 г., ВОНЦ «Биоконтроль»

 

«Вместе весело шагать».
Возможности комбинации таргетных препаратов для повышения эффективности противоопухолевого лечения и снижения токсичности терапии

 

Анна Вениаминовна Назарова
к.в.н, хирург-онколог, руководитель онкологического направления сети клиник «ВЕГА», г. Санкт-Петербург

 

 

Используемая терминология и сокращения

5,7-Dimethoxyflavone (5,7-DMF) (5,7-диметоксифлавон (5,7-ДМФ)) — природный флавоноид, который является мощным ингибитором BCRP.

ABC-транспортеры (ATP binding cassette (ABC) transporters), АТФ-зависимые транспортеры – белки, играющие двоякую роль в переносе веществ через мембрану.

BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) — белок резистентности рака молочной железы.

CHS (canine histiocytic sarcoma) — гистиоцитарная саркома собак.

CTVT (Canine transmissible venereal tumor) — трансмиссивная венерическая саркома собак (ТВС).

FSC (frontal sinus carcinoma) — карцинома лобных пазух.

HCC (hepatocellular carcinoma) — гепатоцеллюлярная карцинома.

OS (overall survival) — общая выживаемость.

PFS (progression-free survival) — интервал без прогрессирования.

TKI (ИТК) — ингибиторы тирозинкиназ — препараты, блокирующие внутриклеточную передачу сигналов, осуществляемую путём фосфорилирования рецепторных тирозинкиназ.

TME (tumor microenvironment) — микроокружение опухоли.

TS-1 (Teysuno) — комбинированный пероральный фторпиримидиновый противоопухолевый препарат, включающий фиксированную комбинацию 3 действующих веществ: тегафура, гимерацила и отерацила (антиметаболиты).

Вестерн-блоттинг (вестерн-блот, белковый иммуноблот, англ. western blot) — аналитический метод для обнаружения специфических белков в образце.

Доксазозин — фармакологическая группа вещества: альфа-адреноблокаторы; средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе и корректоры уродинамики. Фармакологическое действие: гипотензивное, сосудорасширяющее, гиполипидемическое, спазмолитическое.

Лизиноприл — фармакологическая группа вещества: ингибиторы АПФ. Фармакологическое действие: антигипертензивное, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрийуретическое.

Лозартан — фармакологическая группа вещества: антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип). Фармакологическое действие: уменьшает артериальную вазоконстрикцию, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает постнагрузку (давление крови в аорте за счёт снижения периферического сосудистого сопротивления току крови), давление в малом круге кровообращения, препятствует развитию гипертрофии миокарда, понижает давление заклинивания в лёгочных сосудах, тормозит высвобождение альдостерона, снижает концентрацию норадреналина в крови.

Метопролол — фармакологическая группа вещества: бета-адреноблокаторы. Фармакологическое действие: антиангинальное, антиаритмическое, гипотензивное.

МЛУ — множественная лекарственная устойчивость.

Пегилированный (пегилированный, пэгилированный) — это молекула, модифицированная фрагментами полиэтиленгликоля (ПЭГ). Это процесс ковалентного или нековалентного присоединения ПЭГ к молекулам и макроструктурам, таким как лекарственное средство, терапевтический белок или везикула.

Протеомная сигнатура — комбинация различных белков, которые могут использоваться в качестве маркеров, отражающих текущее состояние здоровья, генетические и экологические детерминанты заболеваний.

 

Часть первая — повышает эффективность лечения

Тоцераниб

Тоцераниб — ветеринарный препарат, который воздействует на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), фактора роста тромбоцитов (PDGFR), фактора стволовых клеток C-KIT, эффективно ингибирует митоген-активируемый протеинкиназный путь (МАРК) и индуцирует апоптоз [Lee J.Y., 2024]. Так же тоцераниб модулирует микроокружение опухоли (TME) путём оценки влияния на ангиогенную активность, регуляторные Т-клетки, инфильтрирующие опухоль (Tregs), и внутриопухолевую гипоксию [Yamazaki H., 2020].

Систематический обзор доказательств применения тоцераниба у собак с неоплазией, не связанной с тучными клетками, показал, что тоцераниб может быть эффективен при разных опухолях [Aluai-Cunha C., 2022; Frezoulis P., 2022]. Результаты исследования подтверждают, что тоцераниб фосфат при определённых условиях может быть эффективен против определённых типов неоплазий, таких как

  • нейроэндокринные опухоли;
  • стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО);
  • аденокарциномы анального мешка;
  • саркомы мягких тканей;
  • опухоли оболочек периферических нервов.

 

В протоколах лечения трансмиссивной венерической саркомы собак (+ винкристин)

В исследовании P. L. García Coronado [García Coronado P.L., 2022] оценили цитотоксическую активность винкристина, доксорубицина, темозоломида, панобиностата, тоцераниба, гемцитабина, цисплатина, фторурацила, циклофосфамида и метотрексата на клеточной линии трансмиссивной венерической саркомы собак (ТВС/CTVT).

По результатам исследования только тоцераниб синергически усиливал цитотоксический эффект винкристина. Результаты данного исследования подтверждают использование винкристина в качестве золотого стандарта лечения CTVT в качестве монотерапии и предполагают использование комбинированного и последовательного лечения тоцеранибом.

 

В протоколах лечения мастоцитом (+ винбластин)

Целью исследования J.E. Todd [Todd J.E., 2021] было изучение эффективности и токсичности комбинации винбластина и тоцераниба при опухолях тучных клеток высокой степени злокачественности и с метастазами.

Двадцать восемь собак были отнесены к категории пациентов с опухолями высокой степени злокачественности, метастазами в лимфатические узлы или с заболеванием IV стадии. При их лечении применялся комбинированный протокол тоцераниб + винбластин. PFI (progression-free intervals) составил 310 дней (95% доверительный интервал (ДИ): от 155 до 1425), а общая выживаемость — 373 дня (95% ДИ: от 226 до 1219). Протокол хорошо переносился, при этом чаще всего наблюдались повышенная активность печёночных ферментов и желудочно-кишечная токсичность. Интервалы без прогрессирования и продолжительность жизни были одинаковыми у собак с тяжелой стадией заболевания, метастазами и IV стадией.

 

В протоколах лечения остеосарком

+ карбоплатин

Описано редкое проявление экстраскелетной остеосаркомы, предположительно развившейся в результате хронического воспаления, связанного с доброкачественной опухолью волосяного фолликула у собаки [Duckett M.E., 2020].

Пациенту было проведено хирургическое иссечение, карбоплатин и тоцераниб 2,5 мг/кг 3 раза в неделю. У пациента наблюдался длительный период безрецидивного лечения и продолжительность жизни составила 45,4 месяца.

 

+ лозартан

Ранее было установлено, что блокатор рецепторов ангиотензина лозартан подавлял метастазирование в доклинических моделях на мышах за счёт блокады рекрутирования моноцитов CCL2-CCR2. Безопасность и эффективность терапии лозартаном и тоцеранибом были оценены у 28 собак с метастазами в лёгкие [Regan D.P., 2022]. Исследования лозартана на собаках показали, что для блокады миграции моноцитов требуется доза, в 10 раз превышающая обычную антигипертензивную. Лечение высокими дозами лозартана и тоцераниба хорошо переносилось и принесло 50% клинического эффекта собакам с метастазами в лёгкие.

 

В протоколах лечения рака молочных желёз (РМЖ)

В клиническом случае [Beaudu-Lange C., 2024] авторы описывают рецидивирующую солидную карциному молочной железы Grade III с выраженной лимфоваскулярной инвазией с мультифокальным увеличением лимфатических узлов (IV стадия). Интенсивное лечение включало радикальную хирургию и интенсивную адъювантную химиотерапию. Последняя сочетала химиотерапию:

  • карбоплатином в максимально переносимых дозах, дозы которого корректировались по мере необходимости;

и дозированную химиотерапию

  • фирококсибом;
  • тоцеранибом;
  • хлорамбуцилом (хлораминофеном);

которые вводились постепенно и под тщательным наблюдением.

Корректировка доз предотвратила нежелательные явления и обеспечила 218-дневную выживаемость с хорошим качеством жизни.

 

В протоколах лечения назальных опухолей

+ мелоксикам

В ретроспективном обзоре [Gedon J., 2023] описаны 41 собака с карциномами лобных пазух (FSC) (2001–2022 гг.) и представлен клинический опыт и общая выживаемость после лечения тоцераниба фосфатом и мелоксикамом в 10 случаях. При первоначальном выявлении неврологических симптомов не было, несмотря на визуализацию, свидетельствующую об остеолизе решётчатой кости у большинства собак (69,4%). У 11,5% пациентов имелись изменения в лёгких, свидетельствующие о метастазировании или сопутствующей первичной неоплазии лёгких. Типы опухолей включали плоскоклеточный рак (58,5%), неуточнённый рак (29,3%) и аденокарциному (9,8%).

Десяти собакам вводили тоцераниба фосфат (в среднем 2,8 мг/кг через день или три раза в неделю) и мелоксикам (0,1 мг/кг через день) (ТОС-М), что привело к субъективному регрессу деформации черепа у 8 из 10 (80,0%) пациентов. Общая медиана выживаемости при ТОС-М составила 183,5 дня (диапазон: 120–434 дня).

 

+ фирококсиб

Комбинация тоцераниба и фирококсиба может быть одним из вариантов лечения интраназальной саркомы у собак. У девятилетнего кастрированного кобеля смешанной породы в течение трёх месяцев наблюдались чихание и затруднённое дыхание. КТ выявила образование мягких тканей в левой полости носа с лизисом решётчатой кости [Osada H., 2022]. На основании гистопатологического анализа новообразование было диагностировано как интраназальная саркома. Опухолевые клетки были по ИГХ положительными на KIT и рецептор фактора роста тромбоцитов α/β и отрицательными на рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2 и циклооксигеназу-2.

Лечение тоцераниба фосфатом и фирококсибом уменьшило размер опухоли, что было определено как частичный ответ (PR). После первичного PR терапия только тоцераниба фосфатом способствовала выживанию в течение 205 дней.

 

+ TS-1 (коммерческий препарат Тейсуно)

  1. Nishiyama [Nishiyama Y., 2024] исследовались интраназальные опухоли у собак. В клиническое исследование были включены следующие типы интраназальных опухолей (n=13): аденокарцинома (n=7), плоскоклеточный рак (n=1), неэпителиальная злокачественная опухоль (n=2), недифференцированная карцинома (n=1) и переходноклеточная карцинома (n=2). Эффективные лекарственные препараты включают фторпиримидины, 5-фторурацил (5-ФУ) и тоцераниб фосфат.

В доклинических/клинических испытаниях использовали стандартную схему группы 3+3 с фиксированными дозами тоцераниба фосфата (2,4 мг/кг три раза в неделю) + TS-1 (0,5–2,0 мг/кг три раза в неделю). Этот режим хорошо переносился собаками. Было доказано, что TS-1 (коммерческий препарат Тейсуно), пероральный препарат, содержащий пролекарство 5-FU тегафур и модуляторы ферментов гимерацил и отерацил, безопасен для собак с солидными опухолями.

 

Тоцераниб и кошки

Хотя тоцераниба фосфат и маситиниба мезилат разрешены к применению у собак, TKI ещё не одобрены для применения у кошек. В обзоре [Žagar Ž., 2023] систематизированы 193 исследования, проведённые по экспрессии тирозинкиназ в опухолевых и неопухолевых тканях домашних кошек, а также по использованию TKI у домашних кошек in vitro / in vivo [Žagar Ž., 2023].

Наиболее часто выявляемыми опухолями были

  • тучноклеточные опухоли (ТСТ);
  • рак молочной железы;
  • плоскоклеточная карцинома, а также
  • саркомы места инъекции.

Согласно современным литературным данным, тоцераниб фосфат, по-видимому, является наиболее эффективным TKI препаратом у кошек, особенно в отношении мастоцитом. Изучение клинического применения TKIs при карциноме молочной железы является многообещающим.

В исследовании [Berger E.P., 2018] тоцераниб вводили в средней дозе 2,5 мг/кг (диапазон 1,6–3,5 мг/кг), 90% (45/50) кошек получали препарат три раза в неделю. В целом лечение переносилось хорошо, при этом у 60% (30/50) кошек наблюдались побочные эффекты. Большинство из этих случаев были незначительными (1 или 2 степени тяжести) желудочно-кишечными или гематологическими осложнениями, которые разрешались после прекращения лечения и/или коррекции дозы.

 

+ мелоксикам

Целью исследования [Keepman S.J., 2022] было определение переносимости и профиля побочных эффектов комбинированного применения тоцераниба и низких доз мелоксикама у кошек, больных раком. Вторичные цели включали оценку противоопухолевой эффективности и влияния на качество жизни и обезболивание. В исследование были включены кошки с любым видом рака, не затрагивающим почки.

В сочетании с тоцеранибом (через день в стандартной дозе) приём мелоксикама в дозе 0,02 мг/кг каждые 24 часа был безопасным и хорошо переносился, ни одна кошка не была отозвана из-за побочных эффектов от комбинации препаратов.

Большинство кошек продемонстрировали клиническую пользу в виде стабильного или незначительного улучшения показателей опухоли, качества жизни и болевых ощущений.

 

Комбинированное лечение гистиоцитоза кошек

У 6-летней кошки смешанной породы в течение 9 месяцев в анамнезе было узелковое образование в носовой полости, и при гистопатологическом исследовании у неё была диагностирована гистиоцитарная пролиферация [de Sena B.V., 2024]. На момент постановки диагноза были обнаружены новые узелки на нижней губе, пальце и два очага поражения в области хвоста, самый крупный из которых достигал 1,5 см. Дополнительная иммуногистохимия показала наличие иммуномаркировки на Iba-1, что в сочетании с клиническим течением заболевания подтвердило диагноз прогрессирующего гистиоцитоза кошек. На химиотерапевтическое лечение ломустином, чередующимся с доксорубицином, ответа получено не было. Тоцераниба фосфат вызвал временную реакцию и стабилизировал течение заболевания на короткий период (6 недель). Была начата электрохимиотерапия блеомицином, которая привела к частичной ремиссии. Позже также был начат прием хлорамбуцила. В конечном счете комбинация всех трёх методов лечения привела к полному ответу и исчезновению всех поражений длительной выживаемости (460 дней без внешних повреждений на момент смерти).

 

Сорафениб

Сорафениб — низкомолекулярный мультикиназный ингибитор, который воздействует на серин/треониновые и тирозинкиназы, включая семейство RAF-киназ, рецепторы фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, рецепторы фактора роста тромбоцитов β (PDGFR-β) и KIT [Yokota S., 2022]. Также (в исследованиях in vitro) сорафениб способен ингибировать васкулогенную мимикрию [Prado M.C.M., 2019]. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило применение сорафениба у пациентов с раком печени, щитовидной железы, почек [Foskett A., 2017]. Сорафениб рекомендован для применения у собак с неоперабельной узловой и диффузной гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), в том числе в продвинутых стадиях, т. к. он продемонстрировал свою эффективность и приемлемый профиль безопасности [Marconato L., 2020]. Согласно исследованиям системной фармакокинетики сорафениб целесообразно принимать не менее двух раз в день [Cawley J.R., 2022].

 

+ доксорубицин при остеосаркоме

В исследовании Y.T. Yang [Yang Y.T., 2022] авторы провели скрининг ряда ингибиторов тирозинкиназы и выбрали сорафениб для дальнейшей оценки как отдельно, так и в комбинации с

  • цисплатином;
  • карбоплатином;
  • доксорубицином

на линиях клеток остеосаркомы (OSA) собак и человека.

Полученные данные указывают на синергический эффект при сочетании сорафениба с доксорубицином, но не при сочетании с цисплатином или карбоплатином, при OSA у людей, так и у собак.

 

+ 5,7-Dimethoxyflavone (5,7-DMF) для преодоления резистентности к ИТК

Одним из недостатков терапии TKI является устойчивость рака к TKI. Важным механизмом устойчивости к TKI является усиление выделения препаратов белками-транспортерами, такими как белок резистентности рака молочной железы (BCRP), в раковых клетках [Попова Н.М., 2024].

5,7-диметоксифлавон (5,7-ДМФ) — это природный флавоноид (экстракт чёрного имбиря) является мощным ингибитором BCRP. В работе S. Bae [Bae S., 2018] было исследовано влияние 5,7-ДМФ на распределение сорафениба (TKI, который является хорошим субстратом для BCRP) как in vitro в клетках, экспрессирующих транспортер оттока, так и in vivo у мышей.

Были определены фармакокинетика и распределение сорафениба (10 мг/кг) в тканях при одновременном применении с 5,7-ДМФ в дозе 75 мг/кг и без него. Результаты показали, что 5,7-ДМФ может представлять собой новый и очень многообещающий химиосенсибилизирующий агент для лечения устойчивости к противоопухолевым препаратам, опосредованной BCRP, благодаря своей низкой токсичности и сильному ингибированию BCRP.

 

Тоцераниб + сорафениб

В отличие от создания новых лекарств, стратегия повторного использования соединений, изначально предназначенных для лечения животных, может дать существенные преимущества с точки зрения эффективности и безопасности. Учитывая доказательства клинической эффективности тоцераниба фосфата против карцином собак, решили изучить его терапевтическое действие на гепатоцеллюлярную карциному (HCC) человека [Qiao L., 2023]. Тоцераниб проявляет мощную противоопухолевую активность в отношении клеток HCC человека, стимулируя апоптоз in vitro и in vivo путем сопутствующего увеличения потока аутофагии.

Эта роль, которую играет тоцераниб-индуцированная аутофагия, была дополнительно связана с инактивацией пути Akt/mTOR, что может быть связано с усилением регуляции Cyr61. Более того, лечение сорафенибом в сочетании с тоцеранибом привело к выраженному синергетическому эффекту на клетки HCC.

 

Бевацизумаб

Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческим) моноклональное IgG1 антитело, которое селективно связывается и ингибирует биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF-А) in vitro и in vivo. Получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка.

Применение бевацизумаба у собак описано в ограниченном количестве публикаций и в основном касается местного применения при неоваскуляризации роговицы [Muellerleile L.M., 2019]. Однако поскольку вестерн-блоттинг-анализ показал иммунореактивность бевацизумаба к VEGF человека, собак и кошек [Muellerleile L.M., 2019], мы можем рассматривать это антитело для применения у мелких животных.

Исследования последних лет [Li Y., 2025] выявили большую роль бевацизумаба в нормализации сосудистого русла опухоли и синергизме химиотерапии.

 

+ доксорубицин

В 2013–2022 гг. в клинике «Биоконтроль» (г. Москва) были проведены исследования применения доксорубицина и бевацизумаба при гемангиосаркоме. Согласно результатам этих исследований сочетание доксорубицина с бевацизумабом при послеоперационной химиотерапии показало хорошие результаты даже при наличии гемоабдомена, который является отрицательным прогностическим признаком (выживаемость у собак с гемоабдоменом меньше в 1,5 раза, чем у собак без него). Средняя продолжительности жизни без метастазирования составила в этой группе 84 дня (49–269 дней). Общая средняя продолжительность жизни составила 258 дней (23–964 дня) (на момент публикации результатов 4 пациента из 11 находились в стадии ремиссии).

Описано лечение недифференцированной мелкокруглоклеточной опухоли (саркомы) мягких тканей в парафарингеальном пространстве с множественными метастазами в лёгкие чередуя VDC (винкристин + доксорубицин + циклофосфамид) и IE (ифосфамид + этопозид) в комбинации с бевацизумабом [Wang L., 2025]. Опухоль достигла полной ремиссии и за время наблюдения рецидивов не наблюдалось.

При лечении карцином, резистентных к препаратам платины, антиангиогенная терапия (бевацизумаб или апатиниб) в сочетании с химиотерапией (пегилированный липосомальный доксорубицин, еженедельное введение паклитаксела или гемцитабина) дала увеличение продолжительности периода без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) [Li H., 2024].

Однако надо учитывать, что оба препарата (доксорубицин и бевацизумаб) связаны с сердечно-сосудистой токсичностью. Комбинированная терапия связана с повышенным риском развития

  • сердечной недостаточности или кардиомиопатии;
  • артериальной гипертензии;
  • венозной тромбоэмболии

по сравнению с монотерапией доксорубицином [Hoeger C.W., 2025].

 

+ карбоплатин

Включения бевацизумаба в комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом при эпителиальных опухолях различной локализации значительно улучшило показатели PFS и OS [Kim Y.J., 2024; Kochi Y., 2024]. Однако у пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом, наблюдалась значительно более высокая частота

  • артериальной гипертензии;
  • кровотечений, не связанных с ЦНС;
  • тромбоэмболических осложнений;
  • перфорации желудочно-кишечного тракта;
  • боли и
  • протеинурии.

Таким образом, комбинация карбоплатина, паклитаксела и бевацизумаба улучшает показатели PFS по сравнению со схемой лечения без применения бевацизумаба, но вызывает серьёзные опасения по поводу безопасности.

 

Добавление бевацизумаба к химиотерапии (карбоплатин и пеметрексед) улучшает общую выживаемость (OS) при диффузной мезотелиоме плевры [Felip E., 2025] и мезотелиоме брюшины [Tanvetyanon T., 2024].

 

Бевацизумаб + сорафениб?

Исследование эффективности и безопасности (токсичности) применения комбинации сорафениба и бевацизумаба при солидных и нейроэндокринных опухолях показало клиническую пользу, но худшие показатели безопасности по сравнению с препаратами, применяемыми в качестве монотерапии [Castellano D., 2013]. В настоящее время дальнейшее развитие этой комбинации считается неоправданным, и вместо неё рекомендуется последовательный подход.

 

Бевацизумаб + Аторвастатин (ATOR)

Аторвастатин (ATOR) — гиполипидемическое лекарственное средство III поколения из группы статинов, синтетический аналог ловастатина [Метельская В.А., 2006].

В исследовании [El-Said K.S., 2025] изучались синергетические эффекты и лежащие в их основе механизмы различных протоколов лечения с использованием ATOR на клеточной линии THP-1 и рака лёгкого у мышей. Совместное применение ATOR и бевацизумаба привело к значительному снижению S-фазы и процентного соотношения G2/M. Кроме того, совместное лечение препаратами ATOR/Bev in vivo уменьшало частоту и размер опухолей при значительном снижении иммуногистохимического уровня PCNA (антитела к ядерному антигену пролиферирующих клеток) (10%) в паренхиме лёгких, воздействуя на PI3K/Akt/mTOR и сигнальные пути VEGF-A.

 

Дазатиниб

Дазатиниб — противоопухолевое средство направленного действия, обладает двойным действием: подавляет активность химерной тирозинкиназы BCR-ABL и тирозинкиназ Src-семейства.

 

Комбинация с траметинибом в протоколах лечения гистиоцитарной саркомы собак

Гистиоцитарная саркома собак (CHS) характеризуется агрессивным биологическим поведением высокой степенью метастазирования. Дазатиниб обладает мощной ингибирующей рост активностью в отношении клеток CHS in vitro. В мышиной модели ксенотрансплантата HS дазатиниб значительно подавлял рост опухоли, о чем свидетельствовало снижение митотического индекса и индекса Ki-67 и увеличение индекса апоптоза в опухолевых тканях [Ito K., 2018].

Дазатиниб и траметиниб показали ингибирование активации путей Akt и ERK соответственно в клетках CHS [Sakuma H., 2024]. Однако антипролиферативные эффекты этих препаратов различались у разных клеточных линий CHS, и совместное применение показало усиление антипролиферативных эффектов только у части клеточных линий CHS. Необходимы дальнейшие исследования для изучения молекулярных механизмов, связанных с чувствительностью клеток CHS к этим таргетным препаратам.

 

Ингибиторы ABC-транспортеров

ABC-транспортеры (ATP binding cassette (ABC) transporters), АТФ-зависимые транспортёры – белки, которые транспортируют питательные вещества и другие молекулы внутрь клетки, поставляя необходимые нутриенты, а также экскретируют некоторые эндогенные и экзогенные субстраты из клетки, поддерживая их гомеостаз в организме и предотвращая агрессивные воздействия внешней среды. Существуют данные об участии этих белков в онкогенезе за счёт их вклада в инициацию, прогрессию, инвазию и метастазирование опухолей, а также в развитие фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Ингибирование ABC-транспортеров способно существенным образом повысить эффективность противоопухолевой терапии и улучшить прогноз пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе рецидивирующих, метастатических и неоперабельных форм [Бойчук С.В., 2024]. В настоящее время разработаны четыре поколения ингибиторов ABC-транспортеров

 

Кверцетин

Флавоноиды являются представителями ингибиторов ABC-транспортеров 4-го поколения. Кверцетин (кверцитин) — природное биохимическое вещество группы флавоноидов. В основе его ингибирующего действия на АВС-транспортёры лежит нарушение гидролиза АТФ [Gonçalves B.M.F., 2020].

Ранее были проведены исследования по применению кверцетина для уменьшения токсичности химиотерапевтического лечения. В настоящее время проводится активное изучение влияния кверцетина на провоспалительную микросреду. У собак кверцетин значительно улучшает метаболический гомеостаз, влияет на ABC-транспортёры, аргинин/пролиновые пути [Liu X.W., 2025] и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), а также смягчает течение хронических воспалительных процессов, вызванных эндотоксикозом [Móritz A.V., 2024].

 

Куркумин и ресвератрол

К ингибиторам ABC-транспортеров 4-го поколения относят препараты натурального происхождения, характеризующиеся низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Например, куркумин — полифенольный пигмент из корневища Curcuma longa.

Исследуется добавление куркумина в комплексное лечение опухолей селезёнки, которые очень часто встречаются у собак, в том числе гемангиосаркомы собак (HSA), которая является одной из наиболее распространённых злокачественных опухолей селезёнки. Для лечения HSA у собак рекомендуется хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией (протоколы на основе антрациклинов), однако долгосрочная выживаемость пациентов по-прежнему не достигается [Vicente I.S.T., 2024]. В исследовании авторы оценили кандидатов на замещение лекарственных препаратов и определили низкомолекулярные ингибиторы (например, сорафениб) и природные соединения (куркумин и ресвератрол), способные блокировать гены VEGFR-2 и PDGFR-β.

 

Препараты с офф-таргетным эффектом

Офф-таргетный эффект — когда кроме своего основного терапевтического эффекта, для которого он был разработан, препарат может оказывать и другое полезное действие.

Некоторые ингибиторы рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ оказывают офф-таргетный эффект в отношении ABC-транспортеров [Boichuk S., 2022]. Из используемых в нашей практике препаратов можно назвать:

  • гефитиниб и эрлотиниб (ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)) помогают преодолеть лекарственную устойчивость, опосредованную АВС-транспортёрами [Kathawala R.J., 2015];
  • иматиниб (ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL) способствует восстановлению чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам [Beretta G.L., 2017];
  • сорафениб влияет на активность ABC-транспортёров и повышает цитотоксичность в отношении раковых клеток [Kathawala R.J., 2015].

 

Часть вторая — уменьшает нежелательные эффекты

Чем компенсировать кардиотоксичность сорафениба?

Сорафениб является эффективным средством для лечения почечно-клеточной карциномы, однако в недавних клинических отчетах была подтверждена его кардиотоксичность, механизм которой неизвестен. Целью исследования было определение механизма кардиотоксичности, опосредованной сорафенибом [Duran J.M., 2014]. У мышей, получавших сорафениб или плацебо в течение 3 недель, через 1 неделю после лечения индуцировали инфаркт миокарда (ИМ). У мышей, получавших сорафениб, были значительно меньшие диастолический и систолический объёмы и уменьшенная масса сердца. Сорафениб не оказывал влияния на размер инфаркта, фиброз или неоваскуляризацию после ИМ.

Кардиотоксичность сорафениба обусловлена скорее некрозом миоцитов, чем каким-либо прямым воздействием на функцию миоцитов.

Когда животные, получавшие сорафениб, получали метопролол после ИМ, индуцированное сорафенибом увеличение смертности после ИМ было устранено, сердечная функция улучшилась, а потеря миоцитов уменьшилась.

 

Чем компенсировать артериальную гипертензию при применении ингибиторов VEGF?

Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFRis) улучшают выживаемость при раке, но связаны с гипертензией, которая не поддается лечению, что часто связывают с дисфункцией эндотелиальных клеток (ЭК) [Camarda N.D., 2024].

Лечение VEGFRi значительно повышало систолическое артериальное давление (САД) и повышало маркеры эндотелиальной и почечной дисфункции у мышей и собак, больных раком.

Антагонисты α-адренорецепторов (α—адреноблокаторы) в наибольшей степени влияют на протеомную сигнатуру VEGFRi. Доксазозин, один из таких α-антагонистов, предотвращал дисфункцию ЭК у мышей, собак и человека. У мышей с гипертензией, вызванной сорафенибом, доксазозин уменьшал дисфункцию ЭК, но не гипертензию или гломерулярный эндотелиоз, в то время как лизиноприл уменьшал гипертензию и гломерулярный эндотелиоз, не влияя на функцию ЭК. Следовательно, устранения дисфункции ЭК было недостаточно для снижения VEGFRi-индуцированной гипертензии в этой мышиной модели. Больные раком собаки с гипертензией, вызванной VEGFRi, были рандомизированы на доксазозин или лизиноприл, и оба препарата значительно снижали САД.

Доксазозин и лизиноприл показали безопасность и эффективность в качестве антигипертензивных средств при гипертензии, вызванной VEGFRi в клинических испытаниях на собаках.

 

Литература:

  1. Aluai-Cunha C, Matos A, Amorim I, Carvalho F, Rêma A, Santos A. Immunohistochemical Expression of Platelet-Derived Growth Factor Receptor β (PDGFR-β) in Canine Cutaneous Peripheral Nerve Sheath Tumors: A Preliminary Study. Vet Sci. 2022 Jul 9;9(7):345. doi: 10.3390/vetsci9070345. PMID: 35878362; PMCID: PMC9319676.
  2. Bae S, D’Cunha R, Shao J, An G. Effect of 5,7-dimethoxyflavone on Bcrp1-mediated transport of sorafenib in vitro and in vivo in mice. Eur J Pharm Sci. 2018 May 30;117:27-34. doi: 10.1016/j.ejps.2018.02.004. Epub 2018 Feb 6. PMID: 29425861.
  3. Beaudu-Lange C, Lange E. Intensive Multimodal Chemotherapy in a Dog Suffering from Grade III/Stage IV Solid Mammary Carcinoma. Animals (Basel). 2024 Sep 9;14(17):2618. doi: 10.3390/ani14172618. PMID: 39272403; PMCID: PMC11394285.
  4. Beretta G.L., Cassinelli G., Pennati M. et al. Overcoming ABC transporter-mediated multidrug resistance: the dual role of tyrosine kinase inhibitors as multitargeting agents. Eur J Med Chem 2017;142:271–89. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.07.062.
  5. Berger EP, Johannes CM, Post GS, Rothchild G, Shiu KB, Wetzel S, Fox LE. Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) use in cats with mast cell neoplasia. J Feline Med Surg. 2018 Feb;20(2):95-102. doi: 10.1177/1098612X17695898. Epub 2017 Mar 1. PMID: 29172873; PMCID: PMC11129263.
  6. Boichuk S., Dunaev P., Mustafin I. et al. Infigratinib (BGJ 398), a Pan-FGFR inhibitor, targets P-glycoprotein and increases chemotherapeutic-induced mortality of multidrug-resistant tumor cells. Biomedicines 2022;10(3):601. DOI: 10.3390/biomedicines10030601.
  7. Camarda ND, Lu Q, Meola DM, Man JJ, Song Z, Travers RJ, Lopez KE, Powers SN, Papanastasiou M, DeRuff KC, Mullahoo J, Egri SB, Davison D, Sebastiani P, Eblen ST, Buchsbaum R, Huggins GS, London CA, Jaffe JD, Upshaw JN, Yang VK, Jaffe IZ. Identifying mitigating strategies for endothelial cell dysfunction and hypertension in response to VEGF receptor inhibitors. Clin Sci (Lond). 2024 Sep 18;138(18):1131-1150. doi: 10.1042/CS20240537. PMID: 39282930.
  8. Castellano D, Capdevila J, Sastre J, Alonso V, Llanos M, García-Carbonero R, Manzano Mozo JL, Sevilla I, Durán I, Salazar R. Sorafenib and bevacizumab combination targeted therapy in advanced neuroendocrine tumour: a phase II study of Spanish Neuroendocrine Tumour Group (GETNE0801). Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3780-7. doi: 10.1016/j.ejca.2013.06.042. Epub 2013 Sep 5. PMID: 24012098.
  9. Cawley JR, Stewart SD, Mochel JP, Veluvolu S, Khanna C, Fenger JM. Pharmacokinetic Exposures Associated With Oral Administration of Sorafenib in Dogs With Spontaneous Tumors. Front Vet Sci. 2022 May 19;9:888483. doi: 10.3389/fvets.2022.888483. PMID: 35664857; PMCID: PMC9162170.
  10. de Sena BV, Turquete PBDSR, Pimentel PAB, Almeida IO, Lavalle GE, Nakagaki KYR, Giuliano A, Paes PRO, Horta RDS. Case report: Complete clinical remission of feline progressive histiocytosis after multimodal treatment including electrochemotherapy. Front Vet Sci. 2024 Aug 22;11:1397592. doi: 10.3389/fvets.2024.1397592. PMID: 39239387; PMCID: PMC11374612.
  11. Duckett ME, MacDonald-Dickinson V, Dickinson RM. Extraskeletal osteosarcoma associated with a benign hair follicle tumor in a dog. Can Vet J. 2020 May;61(5):525-529. PMID: 32355353; PMCID: PMC7155888.
  12. Duran JM, Makarewich CA, Trappanese D, Gross P, Husain S, Dunn J, Lal H, Sharp TE, Starosta T, Vagnozzi RJ, Berretta RM, Barbe M, Yu D, Gao E, Kubo H, Force T, Houser SR. Sorafenib cardiotoxicity increases mortality after myocardial infarction. Circ Res. 2014 May 23;114(11):1700-1712. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.303200. Epub 2014 Apr 9. PMID: 24718482; PMCID: PMC4037647.
  13. Felip E, Popat S, Dafni U, Ribi K, Pope A, Cedres S, Shah R, de Marinis F, Cove Smith L, Bernabé R, Früh M, Nackaerts K, Greillier L, Scherz A, Massuti B, Nadal E, Vila Martinez L, Talbot T, Roschitzki-Voser H, Dimopoulou G, Schär S, Ruepp B, Savic S, Peters S, Stahel R; ETOP 13-18 BEAT-meso Collaborators. A randomised phase III study of bevacizumab and carboplatin-pemetrexed chemotherapy with or without atezolizumab as first-line treatment for advanced pleural mesothelioma: results of the ETOP 13-18 BEAT-meso trial. Ann Oncol. 2025 May;36(5):548-560. doi: 10.1016/j.annonc.2024.12.014. Epub 2025 Jan 13. PMID: 39814199.
  14. Foskett A, Manley C, Naramore R, Gordon IK, Stewart BM, Khanna C. Tolerability of oral sorafenib in pet dogs with a diagnosis of cancer. Vet Med (Auckl). 2017 Dec 8;8:97-102. doi: 10.2147/VMRR.S149678. PMID: 30050861; PMCID: PMC6042486.
  15. Frezoulis P, Harper A. The role of toceranib phosphate in dogs with non-mast cell neoplasia: A systematic review. Vet Comp Oncol. 2022 Jun;20(2):362-371. doi: 10.1111/vco.12799. Epub 2022 Jan 17. PMID: 34981886.
  16. García Coronado PL, Rodríguez Padilla C. In vitro chemosensitivity of a canine tumor venereal transmissible cancer cell line. Front Vet Sci. 2022 Aug 18;9:972185. doi: 10.3389/fvets.2022.972185. PMID: 36061122; PMCID: PMC9433647.
  17. Gedon J, Kessler M, Schmidt JM. Frontal sinus carcinoma in forty-one dogs (2001-2022). Vet Comp Oncol. 2023 Jun;21(2):231-239. doi: 10.1111/vco.12880. Epub 2023 Feb 14. PMID: 36745079.
  18. Gonçalves B.M.F., Cardoso D.S.P., Ferreira U.M.J. Overcoming multidrug resistance: flavonoid and terpenoid nitrogen-containing derivatives as ABC transporter modulators. Molecules 2020;25(15):3364. DOI: 10.3390/molecules25153364.
  19. Hoeger CW, Choudhary A, Diaz ANR, Pinto T, Smalec S, Doladille C, Wadhera R, Shea M, Khadke S, Salem JE, Ganatra S, Asnani A. Cardiotoxicity of combined pegylated liposomal doxorubicin and bevacizumab therapy: a propensity-matched cohort study and disproportionality analysis. 2025 Jul 2;11(1):59. doi: 10.1186/s40959-025-00351-4. PMID: 40605102; PMCID: PMC12219240.
  20. Ito K, Miyamoto R, Tani H, Kurita S, Kobayashi M, Tamura K, Bonkobara M. Effect of dasatinib in a xenograft mouse model of canine histiocytic sarcoma and in vitro expression status of its potential target EPHA2. J Vet Pharmacol Ther. 2018 Feb;41(1):e45-e48. doi: 10.1111/jvp.12449. Epub 2017 Aug 17. PMID: 28833247.
  21. Kathawala R.J., Gupta P., Ashby C.R. Jr. et al. The modulation of ABC transporter-mediated multidrug resistance in cancer: a review of the past decade. Drug Resist Updat 2015;18:1–17. DOI: 10.1016/j.drup.2014.11.002
  22. Keepman SJ, Pellin MA. Low dose meloxicam is safe and tolerable when combined with toceranib phosphate in cancer-bearing cats. J Feline Med Surg. 2022 Dec;24(12):1187-1194. doi: 10.1177/1098612X211067023. Epub 2021 Dec 18. PMID: 34923878; PMCID: PMC10812370.
  23. Kim YJ, Lee HM, Lee GE, Yoo JH, Lee HJ, Rhie SJ. Optimizing Outcomes: Bevacizumab with Carboplatin and Paclitaxel in 5110 Ovarian Cancer Patients-A Systematic Review and Meta-Analysis. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Aug 21;17(8):1095. doi: 10.3390/ph17081095. PMID: 39204200; PMCID: PMC11359859.
  24. Kochi Y, Hosoya S, Yanaihara N, Nagata C, Honda R, Shimazaki M, Yokosu K, Kuroda T, Saito M, Tanabe H, Yamada K, Takano H, Okamoto A. Therapeutic effect of dose-dense paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab for Japanese patients with epithelial ovarian cancer. Int J Clin Oncol. 2024 Sep;29(9):1364-1379. doi: 10.1007/s10147-024-02559-3. Epub 2024 Jun 12. PMID: 38865025.
  25. Lee JY, Bae K, Kim JH, Han HJ, Yoon HY, Yoon KA. Establishment and characterization of six canine hepatocellular carcinoma cell lines. Front Vet Sci. 2024 May 21;11:1392728. doi: 10.3389/fvets.2024.1392728. PMID: 38840628; PMCID: PMC11150866.
  26. Li H, Xiao J, Tian M. Efficacy and safety of antiangiogenic therapy (bevacizumab or apatinib) plus chemotherapy in patients with platinum‑resistant recurrent ovarian cancer: A retrospective study. Oncol Lett. 2024 Nov 5;29(1):44. doi: 10.3892/ol.2024.14790. PMID: 39554535; PMCID: PMC11565270.
  27. Li Y, Wang J, Liu T, Zhang J, Shan Y, Zhang J. Discovery of a Novel ADC for Multifunctional Theranostics: From Vascular Normalization to Synergistic Therapy. Bioconjug Chem. 2025 May 21;36(5):1079-1087. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.5c00116. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40197042.
  28. Liu XW, Zhang YH, Xu L, Xing JB, Wang ZX, Hu ML, Chen Y, Qi ZL, Ding Y, Zhang X, Ding MX, Zhang XJ, Wan J. Exploring the effects of quercetin-added pancreatic diet on metabolic homeostasis in dogs via metabolomics. PLoS One. 2025 Feb 13;20(2):e0318159. doi: 10.1371/journal.pone.0318159. PMID: 39946409; PMCID: PMC11824997.
  29. Marconato L, Sabattini S, Marisi G, Rossi F, Leone VF, Casadei-Gardini A. Sorafenib for the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Preliminary Toxicity and Activity Data in Dogs. Cancers (Basel). 2020 May 18;12(5):1272. doi: 10.3390/cancers12051272. PMID: 32443457; PMCID: PMC7281367.
  30. Móritz AV, Kovács H, Jerzsele Á, Psáder R, Farkas O. Flavonoids in mitigating the adverse effects of canine endotoxemia. Front Vet Sci. 2024 Aug 13;11:1396870. doi: 10.3389/fvets.2024.1396870. PMID: 39193369; PMCID: PMC11347451.
  31. Muellerleile LM, Buxbaum B, Nell B, Fux DA. In-vitro binding analysis of anti-human vascular endothelial growth factor antibodies bevacizumab and aflibercept with canine, feline, and equine vascular endothelial growth factor. Res Vet Sci. 2019 Jun;124:233-238. doi: 10.1016/j.rvsc.2019.03.018. Epub 2019 Mar 22. PMID: 30933891.
  32. Muellerleile LM, Tichy A, Nell B. Serum vascular endothelial growth factor changes and safety after topical anti-human VEGF antibody bevacizumab in healthy dogs. Vet Ophthalmol. 2019 Sep;22(5):600-606. doi: 10.1111/vop.12628. Epub 2019 Feb 4. PMID: 30716185; PMCID: PMC6850477.
  33. Nishiyama Y, Maruo T, Fukuyama Y, Odaka Y, Kawata E, Ueno H, Kayanuma H, Nakayama T, Takahashi H. Preclinical/clinical trials of thrice-weekly administration of a combination of tegafur/gimeracil/oteracil (TS-1) and toceranib phosphate in dogs with intranasal tumors. J Vet Med Sci. 2024 Oct 3. doi: 10.1292/jvms.23-0455. Epub ahead of print. PMID: 39358236.
  34. Osada H, Okazawa T, Kushida K, Kishimoto M, Ikeda M, Kondo H, Kimura J, Ohmori K. Toceranib phosphate and firocoxib-mediated partial response in a dog with advanced intranasal sarcoma. J Vet Med Sci. 2023 Sep 20;85(9):1004-1009. doi: 10.1292/jvms.22-0542. Epub 2023 Aug 2. PMID: 37532540; PMCID: PMC10539811.
  35. Prado MCM, Macedo SAL, Guiraldelli GG, de Faria Lainetti P, Leis-Filho AF, Kobayashi PE, Laufer-Amorim R, Fonseca-Alves CE. Investigation of the Prognostic Significance of Vasculogenic Mimicry and Its Inhibition by Sorafenib in Canine Mammary Gland Tumors. Front Oncol. 2019 Dec 19;9:1445. doi: 10.3389/fonc.2019.01445. PMID: 31921690; PMCID: PMC6930929.
  36. Qiao L, Qin S, Weng N, Li B, Luo M, Zhang Z, Zhou L, Wang D, Huang C. Discovery of canine drug toceranib phosphate as a repurposed agent against human hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2023 Apr;43(4):928-944. doi: 10.1111/liv.15540. Epub 2023 Feb 28. PMID: 36776105.
  37. Regan DP, Chow L, Das S, Haines L, Palmer E, Kurihara JN, Coy JW, Mathias A, Thamm DH, Gustafson DL, Dow SW. Losartan Blocks Osteosarcoma-Elicited Monocyte Recruitment, and Combined With the Kinase Inhibitor Toceranib, Exerts Significant Clinical Benefit in Canine Metastatic Osteosarcoma. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):662-676. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2105. PMID: 34580111; PMCID: PMC8866227.
  38. Sakuma H, Tomiyasu H, Tani A, Goto-Koshino Y, Tani H, Ohno K, Tsujimoto H, Bonkobara M, Okuda M. Antitumor effects of inhibitors of ERK and Akt pathways in canine histiocytic sarcoma cell lines. Vet J. 2024 Dec;308:106264. doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106264. Epub 2024 Nov 4. PMID: 39505062.
  39. Tanvetyanon T, Simon GR. Systemic Therapy Options for Peritoneal Mesothelioma. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Oct;22(8):e247031. doi: 10.6004/jnccn.2024.7031. PMID: 39413826.
  40. Todd JE, Nguyen SM, White J, Langova V, Thomas PM, Tzannes S. Combination vinblastine and palladia for high-grade and metastatic mast cell tumors in dogs. Can Vet J. 2021 Dec;62(12):1335-1340. PMID: 34857971; PMCID: PMC8591577.
  41. Vicente IST, de Moura FBC, Rozolen JM, Dos Anjos DS, Sobral RA, Alves CEF. Analysis of VEGFR-2 and PDGFR-β expression in canine splenic hemangiosarcoma to identify drug repositioning candidates. Braz J Vet Med. 2024 Aug 6;46:e001524. doi: 10.29374/2527-2179.bjvm001524. PMID: 39131208; PMCID: PMC11315467.
  42. Wang L, Kang X. Undifferentiated small round cell sarcoma of the parapharyngeal space in a 4.5-year-old patient:A rare case report. Oral Oncol. 2025 Feb;161:107184. doi: 10.1016/j.oraloncology.2025.107184. Epub 2025 Jan 18. PMID: 39827590.
  43. Yamazaki H, Tanaka T, Mie K, Nishida H, Miura N, Akiyoshi H. Assessment of postoperative adjuvant treatment using toceranib phosphate against adenocarcinoma in dogs. J Vet Intern Med. 2020 May;34(3):1272-1281. doi: 10.1111/jvim.15768. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32267594; PMCID: PMC7255667.
  44. Yang YT, Yuzbasiyan-Gurkan V. Sorafenib and Doxorubicin Show Synergistic Effects in Human and Canine Osteosarcoma Cell Lines. Int J Mol Sci. 2022 Aug 19;23(16):9345. doi: 10.3390/ijms23169345. PMID: 36012610; PMCID: PMC9408891.
  45. Yokota S, Yonezawa T, Momoi Y, Maeda S. Sorafenib inhibits tumor cell growth and angiogenesis in canine transitional cell carcinoma. J Vet Med Sci. 2022 May 17;84(5):666-674. doi: 10.1292/jvms.21-0478. Epub 2022 Apr 5. PMID: 35387955; PMCID: PMC9177404.
  46. Žagar Ž, Schmidt JM. A Scoping Review on Tyrosine Kinase Inhibitors in Cats: Current Evidence and Future Directions. Animals (Basel). 2023 Sep 29;13(19):3059. doi: 10.3390/ani13193059. PMID: 37835664; PMCID: PMC10572079.
  47. Бойчук, С. В., Ивойлова Т. В. Роль ABC-транспортеров в поддержании гомеостаза, патогенезе и терапии онкологических заболеваний // Успехи молекулярной онкологии. 2024. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-abc-transporterov-v-podderzhanii-gomeostaza-patogeneze-i-terapii-onkologicheskih-zabolevaniy (дата обращения: 09.07.2025).
  48. Метельская, В. А. Особенности и механизмы действия аторвастатина: взгляд биолога (часть I) // Атмосфера. Новости кардиологии. 2006. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-i-mehanizmy-deystviya-atorvastatina-vzglyad-biologa-chast-i (дата обращения: 09.07.2025).
  49. Попова Наталья Михайловна, Белок резистентности рака молочной железы: структура, локализация, функции, значение для рациональной фармакотерапии // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2024. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/belok-rezistentnosti-raka-molochnoy-zhelezy-struktura-lokalizatsiya-funktsii-znachenie-dlya-ratsionalnoy-farmakoterapii (дата обращения: 20.08.2025).