Возможности лекарственной терапии лимфомы кошек по схеме СОР (винкристин, циклофосфан, преднизолон)

Материалом для исследования послужили 34 кошки с цитологически подтвержденным диагнозом «лимфома», проходившие курс ХТ по протоколу СОР в период с 2008 по 2013 гг. Ответ на лечение в виде ПР опухоли отмечен у 61,8 % пациентов с МБП 224 дня и ОПЖ 423 дня. Прогрессирование заболевания наблюдали у 23,5 % животных. Чувствительность анатомических форм к ХТ: экстранодальная (ПР 100 %),мультицентрическая (ПР 71,4 %), средостенная (ПР 66,6 %). Худший эффект у алиментарной (ПР 58,3 %) и смешанной формы (ПР 0 %). Только в одном случае не было ответа на лечение вирусассоциированной лимфомы, в остальных (4 кошки) наблюдали ПР и СП. Осложнения в ходе лечения (диспепсические расстройства и гематологические токсикозы) отмечены в 23,5 % случаев, из них миелосупрессия составила 14,7 %.

Виктория Олеговна Полиматиди — ветеринарный врач, онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль»

Марина Николаевна Якунина — старший научный сотрудник Лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭДиТО  ФГБУРоссийский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, доктор ветеринарных наук, ветеринарный врач, онколог, руководитель отделения общей онкологии и химиотерапии ветеринарной клиники «Биоконтроль».

Анна Леонидовна Кузнецова —   кандидат биологических наук, cтарший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, ветеринарный врач, ведущий онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль».

Александр Александрович Шимширт — ветеринарный врач  Клиники экспериментальной терапии НИИ КО ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РФ, ведущий онколог ветеринарной клиники «Биоконтроль».

 

Ключевые слова: лимфома, кошка, химиотерапия

Сокращения: МБП — медиана безрецидивного периода, ОПЖ— общая продолжительность жизни, ПР — полная регрессия, СП — стабилизация процесса, ХТ — химиотерапия, ЧР — частичная регрессия, СОР — cyclophosphamide, vincristine, prednisone (циклофосфамид, винкристин, преднизолон), FeLV — Feline leukemia virus (вирус лейкемии кошек), FIV — Feline immunodeficiency virus (вирус иммунодефицита кошек), L-asp — asparaginase (L-аспарагиназа, или L-аспарагин ами- догидролаза)

Введение

Лимфома — наиболее часто регистрируемое у кошек гематопоэтическое онкозаболевание, характеризующееся поражением лимфатической системы вне костного мозга. Инцидентность — 200 случаев на 100 000 особей [7]. Соотношение заболеваемости — самцы: самки 3:1 [2]. К лимфоме предрасположены животные в возрасте от 7 до 15 лет, а также до 3 лет, имеющие положительный статус по FeLV и FIV [4].

Благоприятный прогноз эффективности лечения у кошек зависит от следующих факторов: ранняя клиническая стадия; анатомическое расположение; добавление доксорубицина к протоколу ХТ [7].

Один из главных факторов развития лимфомы у кошек — наличие вируса лейкемии (FeLV) и иммунодефицита (FIV) [3]. Около 60 % молодых животных имеют лимфому, ассоциированную с FeLV и FIV, тогда как у кошек старшей возрастной группы процент вирусоносительства колеблется в пределах 14…25 % [4]. При этом вирусассоциированная лимфома менее чувствительна к ХТ, период ремиссии короткий, а выживаемость составляет в среднем 126 дней [9]. Напротив, у FeLV-отрицательных кошек (полный ответ на ХТ отмечен в 30 % случаев) продолжительность жизни достигает 1,5 года после постановки диагноза [6].

Чувствительность разных анатомических форм лимфомы к ХТ различна. При средостенной форме частота ПР достигает 92 %. Другие исследования показали ПР у 63,6…85,7 % пациентов с лимфомой носа и мультицентрической формой, при этом отмечено увеличение

продолжительности жизни животных (358 и 378 дней, соответственно). Худшие результаты показала алиментарная форма лимфомы (ПР отмечена у 63,6 % пациентов, МБП составила 245 дней) и смешанная форма (ПР у 72,7 %, МБП — 171 день) [8].

Выживаемость кошек без лечения не превышает 6…8 недель, лечение только кортикостероидами увеличивает показатель до 3 месяцев [7].Основным методом лечения лимфомы считают системную ХТ, основанную на применении таких препаратов, как винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, аспарагиназа, метотрексат и хлорамбуцил как в монорежиме, так и в различных комбинациях.

Сегодня для лечения кошек с лимфомой предложены и проанализированы различные схемы комбинированной ХТ, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки

Таблица

Наиболее целесообразным протоколом ХТ в лечении лимфом кошек можно считать протокол СОР (циклофосфамид + винкристин + преднизолон), который характеризуется такими показателями, как хороший клинический эффект, выраженная пролонгация жизни и минимальное число осложнений (нейтропения отмечена у 20 % животных) [1]. Однако разрозненность данных об эффективности лечения делает необходимыми дополнительные исследования указанной комбинации препаратов.

Рисунок 1

Рисунок 2

Цель и задачи исследования

Цель: оценить эффективность комбинации СОР при лечении спонтанной лимфомы у кошек.

Задачи:

  • оценить эффективность лечения;
  • определить продолжительность безрецидивного периода и ОПЖ пациентов;
  • показать чувствительность различных анатомических форм лимфомы к протоколу СОР;
  • оценить эффект лечения у FeLV- и FIV-ассоциированной лимфомы;
  • выявить частоту непосредственных и отдаленных осложнений лечения.

Материалы и методы

Материалом для исследования послужили 34 кошки: 24 (70,6 %) самца и 10 (29,4 %) самок, с цитологически или гистологически подтвержденным диагнозом «лимфома», проходившие лечение химиопрепаратами по протоколу СОР в период с 2008 по 2013 гг. в «Клинике экспериментальной терапии» НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

Возраст пациентов варьировался от 5 месяцев до 18 лет: 23,5 % животных (n=8) — до 5 лет; 26,5 % (n=9) — с 5 до 10 лет; 50 % (n=17) — старше 10 лет. Средний возраст заболевших — 8 лет.

По анатомическим формам лимфомы группы животных распределились следующим образом: 35,3 % (n=12) — алиментарная; 20,6 % (n=7) —экстранодальная; 20,6 % (n=7) — мультицентрическая; 14,7 % (n=5) — смешанная и 8,8 % (n=3) — средостенная.

Анализы серологическими методами на FeLV и FIV были проведены у 94,1 % животных (n=32). FeLV подтвердился у 12,5 % кошек (n=4), FIV — только у 3,1 % (n=1).

ХТ проводили по схеме СОР, в дозах для циклофосфамида — 300 мг/м2, для винкристина —           0,5 мг/м2, последовательно, внутривенно, с трехкратным интервалом 10…14 дней.

Премедикация включала в себя гипергидратацию в дозе 25 мл/кг/ч с добавлением антиэметиков и антигистаминных средств, чтобы исключить риск развития  аллергических реакций и рвоты во время процедуры.

Ответ на лечение был определен на основании физикального исследования пациентов, рентгено- и сонографии, а также общего клинического и биохимического анализов крови.

Эффективность лечения оценивали по следующим критериям:

  • ПР— признаки опухоли не обнаруживаются при физикальном исследовании или визуальной диагностике;
  • ЧР — > 50 % уменьшение размера опухоли;
  • СП — < 50 % уменьшение размера опухоли или < 25 % увеличение в размере;
  • Прогрессирование заболевания — > 25% увеличение размера опухоли.

МБП и МПЖ оценили с использованием статистической обработки данных по стандартному методу Фишера—Стьюдента.

Результаты

Эффективность лечения отмечена у 79,4 % кошек (n=27), при этом ПР наблюдали у 61,8 % животных (n=21), ЧР — у 2,9 % (n=1), СП —у 11,8 % (n=4). МБП составила 224 дня (32…1133 дня), медиана ОПЖ — 423 дня (разброс от 73 до 1234 дня).

Медиана ОПЖ у кошек с ПР после ХТ составила 423 дня, с ЧР — 121 день, с СП — 325,5 дней. Выживаемость больше 1 года отмечена у 38,2 % животных (n=13) и больше 2 лет — у 23,5 % (n=8). Прогрессирование отмечено у 23,5 % (n=8) пациентов, которые впоследствии были переведены на «спасательные» протоколы с добавлением доксорубицина либо L-asp.

По анатомическим формам наиболее поддающимися лечению оказались экстранодальная (ПР 100 %) и мультицентрическая формы (ПР 71,4 %; ЧР 14,3 %; прогрессирование 14,3 %), средостенная (ПР 66,6 %, СП 33,4 %). Худший эффект достигнут у алиментарной (ПР 58,3 %; СП 8,3 %; прогрессирование 33,4 %) и смешанной формы (СП 40 %; прогрессирование 60 %).

У FeLV-положительных животных (n=4) средний возраст составлял 2,6 лет, анатомические формы — средостенная (2/4) и алиментарная (2/4). Животные отреагировали на лечение следующим образом: ПР у средостенной и алиментарной формы — 5,8 % (n=2) c безрецидивным периодом 324 и 235 дней, соответственно; СПу средостенной формы — 2,9 % (n=1) с безрецидивным периодом 47 дней и прогрессирование у животного с алиментарной формой лимфомы — 2,9 % (n=1).

FIV-положительное животное — 2,9 % (n=1) — поступило в клинику в возрасте 10 лет, с локализацией лимфомы в носовой полости. В результате лечения отмечена СП сроком в 797 дней.

Осложнения на фоне лечения оценены в раннем и отсроченным периоде. Ранние осложнения в виде рвоты при введении препаратов отмечены у 2,9 % (n=1) животных со средостенной формой лимфомы, отсроченные осложнения после ХТ — у 23,5 % кошек (n=8). Миелосупрессию наблюдали у 14,7 % (n=5). По стадиям миелосупрессии: 2,9 % (n=1) — 4-я стадия (<1 x 109 г/л), 5,9 % (n=2) — 3-я стадия (1…2 x 109 г/л), 5,9 % (n=2) — 2-я стадия (2…3 x 109 г/л). Диспепсические расстройства возникли у 17,6 % (n=6), из которых у 8,8 % (n=3) также была миелосупрессия. Геморрагический цистит развился на 10-й день после ХТ у 2,9 % (n=1) животных. Все осложнения были скорректированы медикаментозно. Летальных исходов в период лечения не было.

Обсуждение

При исследовании эффективности протокола СОР у кошек с лимфомой получены такие результаты: МБП — 224 дня, численность пациентов с ПР — 61,8 %, что в 1,5 раза (ПР=47 %) превышает результаты Moore, опубликованные в 1996 г. [5]. Несущественно различие с данными Teske за 2002 г. (ПР=75 %) [8] и Cotter за 1983 г. (ПР=79 %) [7]. ОПЖ составила 1 год и 2 месяца (423 дня), что на 3 месяца короче сроков, указанных в иностранных источниках.

Лучший результат лечения отмечен при экстранодальной и мультицентрической формах и наименьший эффект ХТ наблюдали при алиментарной и смешанной формах лимфомы, что совпадает с исследованиями Teske.

Вирусассоциированная лимфома только в одном случае из 5 не ответила на лечение, у остальных пациентов в качестве результата ХТ отмечены ПР и СП с медианой выживаемости 433 дня. Полученный результат отличается от данных литературы, что может быть связно с малым числом наблюдений в группе.  Осложнения в ходе лечения, такие как диспепсические расстройства и гематологическая токсичность, были редки (23,5 % случаев) и, как правило, протекали мягко. Миелосупрессию наблюдали у 14,7 % пациентов (для сравнения: по данным иностранных исследований, осложнения составили 20 %).

Выводы

Комбинированная ХТ по схеме циклофосфан, винкристин и преднизолон эффективна при лечении лимфомы кошек. ПР опухоли отмечена в 61,8 % случаев и ОПЖ составила 423 дня (~1,2 года). Эффективность лечения зависит от анатомической формы опухоли. Лучшие результаты получены при экстранодальной (ПР 100 %) и мультицентрической (ПР71,4 %) формах; менее чувствительны смешанная и алиментарная формы. Отмечена хорошая эффективность лечения вирусассоциированной лимфомы (ОПЖ 235 дней). Осложнения на фоне ХТ, отмеченные в 23,5 % случаев, были скорректированы медикаментозно.

Б и б л и о г р а ф и я

  1. Angharad, H. Lymphoma in cats treated with a weekly cyclophosphamide-, vincristine-, and prednisone- based protocol: 114 cases (1998–2008) /H. Angharad, K. Waite, et al. // JAVMA. — 2013 April 15. — V. 242. — N. 8. —P. :1104–1109
  2. Fabrizio, F. Feline mediastinal lymphoma: a retrospective study of signalment, retroviral status, response to chemotherapy and prognostic indicators /F. Fabrizio, A.E. Calam, J.M. Dobson, S.A. Middleton, S. Murphy, S.S. Taylor, A. Schwartz, A.J. Stell // Journal of Feline Medicine and Surgery201X, P. 1 –8
  3. Hartmann, K. Clinical Aspects of Feline Retroviruses: A Review. / K. Hartmann // Viruses. — 2012. — N. 4. — Р. 2684–2710.
  4. Louwerens, M. Feline lymphoma in the post-feline leukemia virus era / M. Louwerens, C.A. London, N.C. Pedersen, LA. Lyons // J Vet Intern Med. — 2005 May-Jun. — V. 19. — N.3. — Р. 329–335.
  5. Moore, A.S. A comparison of doxorubicin and COP for maintenance of remission in cats with lymphoma /A.S. Moore, S.M. Cotter, A.E. Frimberger, et al. // J Vet Intern Med. — 1996. — N. 10. — Р. 372–375.
  6. Shi, Y. A novel truncated envigene isolated from a feline leukemia virus-induced thymiclymphosarcoma / Y. Shi, P.Roy-Burman // J Virol. — 2000. — N. 74. —Р. 1451–1456.
  7. Stephen, J. Small animal clinical oncology. /J. Stephen et al. — Withrow and MacEwen’s, 2006.
  8. Teske, E. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone (COP) in cats with malignant lymphoma: New results with an old protocol /E. Teske, G. van Straten, R. van Noort, et al. // J Vet Intern Med. —2002. — N. 16. — P. 179–186.
  9. Vail, D.M. Feline lymphoma (145 cases): Proliferation indices, cluster of differentiation 3 immunoreactivity, and their association with prognosis in 90 cats / D.M. Vail, A.S. Moore, G.K. Ogilvie, L.M. Volk // J Vet Intern Med. — 1998. — N. 12. — P. 349–354.

SUMMARY

V.O. Polimatidi, M.N. Yakunina, A.L. Kuznetsova, A.A. Shimshirt

Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» under the Russian Academy of Medical Sciences, Veterinary Clinic «Biocontrol» (Moscow)

Possibility of Chemotherapy with Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisolone (COP) in Cats with Malignant Lymphoma. The retrospective study was aimed to assess the efficacy of COP-chemotherapy protocol (cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone) for feline lymphoma in 34 cats from 2008 to 2013. The complete remission (CR) was achieved in 27 of the 32 cats (61,8 %). The median-free period was 224 days and the median survival — 423 days. The progression of the disease was registred in 8 of the 32 cats (23,5 %). The results of treatment were: extranodal (CR 100 %) and multicentric form (CR 71,4 %), mediastinal form (CR 66,6 %). A slight effect was in alimentary (CR 58,3 %) and miscellaneous (CR 0 %) form of feline lymphoma. In cats with virus-associated lymphoma (FeLV4, FIV4positive) there were no result of the treatment in one case, four cats got complete remission and stabilization of the disease. Adverse effects, such as dyspepsia and hematologic toxicosis were noted in 23,5 % of cases, of which myelosuppression was noted in 14,7 %.

Статья опубликована в журнале РВЖ МДЖ №3 2014
//logospress-vet.ru/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *