Тезисы XIX Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных
Москва, 13–15 марта 2024 г., отель «Милан»

Разработка инновационных средств доставки лекарственных средств для лечения лейкопении онкологических больных

Наталья Юрьевна Анисимова
Д.б.н профессор НИТУ «МИСИС», ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Известно, что лейкопения является одним из наиболее часто встречаемых осложнений химиотерапии онкологических больных, опосредуя увеличение риска развития инфекции. Для профилактики и лечения лейкопении и, в частности, нейтропении после химиотерапии, используют препараты, содержащие рекомбинантные колониестимулирующие факторы. Одним из таких препаратов является филграстим, который является формой рекомбинантной ДНК природного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и представляет собой стерильную бесцветную жидкость для парентерального введения стимулирующим пролиферацию, дифференцировку и созревание гранулоцитов (Roberts AW., 2005). В рутинной клинической онкологической практике введение филграстима обычно назначают на 2-5 день после курса цитостатиков. В ряде случаев, соблюдение такого предписания на практике часто представляет значительные трудности, поскольку требует повторного посещения пациентом медицинского учреждения и проведения дополнительных инъекций, тогда как именно в этот период наблюдается максимальное проявление побочных осложнений химиотерапии системного характера (неукротимая рвота, диарея, лихорадка, нейтротоксичность и т.д.). Для решения данной проблемы предложено использовать пролонгированные формы лекарственных препаратов. Например, применяют пегилированный филграстим, который производят как в виде в виде лиофилизата, так и водной формы, что позволяет вводить его в виде инъекций, капель, аэрозоля. Также предложено использовать имплантируемые устройства или композиции, содержащие компоненты, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственных препаратов в организме. В качестве платформы, обеспечивающей длительное высвобождение действующего терапевтического агента, может быть использован как биодеградируемый гидрогель, так и многокомпонентный имплантат. Ранее этот подход уже был апробирован при создании системы для замедленного высвобождения препаратов ингибиторов ангиогенеза и / или протеолитических ферментов в микросферах или суспензии на основе карбоксиметилцеллюлозы (Senapati S. et al., 2018), имплантатов для интра- и паратуморального введения с замедленным высвобождением цитостатиков и иных противоопухолевых средств. Мы, совместно с коллегами из ИМЕТ РАН, ранее также имели опыт разработки подобного средства, представляющего собой цилиндрические имплантаты из магниевых сплавов с гадолинием, введенные интратуморально, для локальной циторедуктивной терапии узлов меланомы (Anisimova N.et al., 2021). Эффективность этого подхода была изучена на биологических моделях экспериментах in vitro и in vivo.

Для обеспечения отсроченной биодоступности Г-КСФ нами было апробировано и внедрено в практику несколько инновационных подходов. На базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и ИМЕТ РАН был разработан имплантат, представляющий собой  полностью покрытый слоем полиэтиленгликоля, с закрытием торцов, биодеградируемый полый металлический цилиндр с открытыми торцами на основе биорезорбируемых сплавов систем Mg-Zn-Ca и Fe-Mn-Pd после интенсивной пластической деформации с находящейся во внутренней полости смесью препарата на основе Г-КСФ (например, филграстима) с гелем на основе коллагена, который может быть имплантирован подкожно одновременно с введением цитостатического препарата для лечения онкологических больных (Анисимова Н.Ю. и др, 2023).  После подкожного введения пациенту происходит последовательная биорезорбция наружного слоя полиэтиленгликоля и стенки полого металлического цилиндра, с последующим замедленным релизом лекарственного препарата. Таким образом, введение имплантата с лекарственным средством осуществляется сразу после реализации цитотоксического воздействия химиопрепарата; не требуется дополнительного визита пациента в лечебное учреждение. Повторного вмешательства для удаления имплантата не требуется, поскольку имплантат состоит из биосовместимых биодеградируемых материалов. Внешнее покрытие полиэтиленгликолем не только отсрочивает биодеградацию стенок полого металлического цилиндра, но и предохраняет медицинский персонал от контакта с препаратом и предотвращает потерю смеси Г-КСФ с гелем до имплантации.

Также специалистами ИФХЭ РАН, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и ООО «Биоким» был разработан способ получения биодеградируемого микроигольчатого патча для трансдермального введения гемостимулятора (Макринский К.И. и др, 2023). Для изменения кинетики биораспределения лекарственного препарата патч может быть дополнен электретом для более активного переноса молекул терапевтического средства в глубокие слои кожи пациента. Исследование свойств изделия было проведено в условиях in vitro и in vivo на лабораторных животных с привитой опухолью, а его эффективность была подтверждена в экспериментах на мелких домашних животных со спонтанно развившимися опухолями. В процессе применения патч плотно прижимают к поверхности кожи для погружения микроигл в эпидермальный слой, где происходит постепенная биорезорбция микроигл патча, с последующим релизом из них лекарственного препарата в поверхностный эпителиальный слой кожи. Таким образом несмотря на то, что патч с лекарственным препаратом накладывают сразу после введения противоопухолевого цитостатического препарата, гемостимулятор начинает проникать в сосудистую систему только по истечении периода времени, требующегося для биодеградации микроигл патча и поступления препарата в дермальный слой кожи с последующим проникновением в кровеносное русло. Предложенные нами подходы призваны сократить пребывание пациента в лечебном учреждении и предотвратить развитие лейкопении после введения цитостатиков из-за несвоевременного начала поддерживающей терапии.

• Roberts AW. (2005) G-CSF: a key regulator of neutrophil production, but that’s not all! Growth factors. 23(1):33-41.
• Senapati, S., Mahanta, A.K., Kumar, S. et al. (2018) Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance. Sig Transduct Target Ther 3, 7.
• Anisimova N, Kiselevskiy M, Martynenko N, Willumeit-Römer R, Kornyushenkov E, Rodionov M, Dobatkin S, Estrin Y. Anti-tumour activity of Mg-6%Ag and Mg-10%Gd alloys in mice with inoculated melanoma. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 Nov;130:112464.
• Анисимова Н.Ю., Филоненко Д. В., Мартыненко Н. С., Рыбальченко О. В., Шинкарева М. В., Рыбальченко Г. В., Устюжанина Н. Е., Киселевский М. В. (2023) Подкожный биодеградируемый имплантат для отсроченной гемостимуляции онкологических больных. Патент № 2809091
• Макринский К.И., Анисимова Н.Ю., Филоненко Д.В., Киселевский М.В. (2023) Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных. Патент на изобретение RU  2804809 C1.